利妥昔单抗(美罗华)RISTOVA

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  【说明书

  1 适应证和用途

  1.1 非霍奇金淋巴瘤(NHL)

  Rituxan (利妥昔单抗)是适用为以下患者的治疗:

  ●复发或难治性,低度或滤泡,CD20-阳性,B-细胞NHL作为单药

  ●既往未治疗过滤泡,CD20-阳性,B-细胞NHL与一线化疗联用和,对Rituxan与化疗联用实现完全或部分缓解患者作为单药维持治疗。

  ●一线CVP化疗后无进展(包括稳定疾病),低度,CD20-阳性,B-细胞NHL作为单药。

  ●既往未治疗过弥漫性大B-细胞,CD20-阳性 NHL与CHOP联用或其他基于恩环类化疗方案。

  1.2 慢性淋巴细胞白血病(CLL)

  Rituxan(利妥昔单抗)是适用与FC[氟达拉滨和环磷酰胺]联用,为治疗既往未治疗过和既往治疗过CD20-阳性CLL患者。

  1.3 类风湿样关节炎(RA)

  Rituxan(利妥昔单抗)与氨甲喋呤联用适用为有中度-至严重活动性类风湿样关节炎对1种以上TNF拮抗剂治疗反应不佳成年患者的治疗。

  1.4 肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎 (MPA)

  Rituxan (利妥昔单抗)与糖皮质激素联用,适用为有肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)成年患者的治疗.

  1.5 使用的限制

  建议在有严重,活动性感染患者中不使用Rituxan。

  2 剂量和给药方法

  2.1 只作为静脉输注给药[见剂量和给药方法(2.7)]。

  不作为静脉推注或丸注给药。

  每次输注前预先给药[见剂量和给药方法(2.7)]。

  Rituxan只应由卫生保健专业人员给药有适当医学支持处理如发生可能是致命性的严重输注反应[见警告和注意事项(5.1)]。

  ● 首次输注:开始输注速率50 mg/hr。缺乏输注毒性,增加输注速率,增量每30分钟50 mg/hr,至最大400 mg/hr。

  ● 随后输注:标准输注:开始输注速率100 mg/hr。缺乏输注毒性,增量30-分钟间隔增加速率100 mg/hr,至最大400 mg/hr。

  对既往未治疗过滤泡NHL和DLBCL患者:

  如患者疗程1期间不经受3或4级输注相关不良事件,在疗程2 与一个含糖皮质激素化疗方案可给予一个90-分钟输注。

  开始速率在头30分钟给予总剂量的20%和剩余的80%总剂量在下一个60分钟给予。如果在疗程2中耐受90-分钟输注,可使用相同速率给予治疗方案的剩余部分(至疗程6或8)。

  有临床意义的心血管疾病患者或疗程2前患者有循环淋巴细胞计数≥5000/mm3不应给予90-分钟输注[见临床研究(14.4)]。

  ● 对输注反应中断输注或减慢输注速率[见黑框警告,警告和注意事项(5.1)]。以既往速率一半继续输注改善症状。

  2.2 对非霍奇金淋巴瘤(NHL) 推荐剂量

  推荐剂量是375 mg/m2 静脉输注按照以下时间表:

  ● 复发或难治性,低度或滤泡,CD20-阳性,B-细胞NHL

  给予每周1次共4或8剂。

  ● 对复发或难治性,低度或滤泡,CD20-阳性,B-细胞NHL再治疗

  给予每周1次共4剂。

  ● 既往未治疗过,滤泡,CD20-阳性,B-细胞NHL

  在每个化疗疗程在第1天给予,共8剂。在完全或部分缓解患者,Rituxan与化疗联用完成后开始Rituxan维持8周。给予Rituxan单药每8周共12剂。

  ● 无-进展,低度,CD20-阳性,B-细胞NHL,一线CVP化疗后

  在6−8个疗程的CVP化疗完成后,给予每周1次共4剂在6-个月间隔至最大16剂。

  ● 弥漫性大B-细胞NHL

  在每个化疗疗程的第1天给予至8次输注。

  2.3 对慢性淋巴细胞白血病(CLL) 推荐剂量

  推荐剂量是:

  氟达拉滨和环磷酰胺(FC)化疗开始前当天375 mg/m2,然后在疗程2−6的第1天500 mg/m2 (每 28天)。

  2.4 作为Zevalin的一个组分的推荐剂量

  ● 在给予Indium-111-(In-111-)Zevalin前4小时内和给予Yttrium-90-(Y-90-) Zevalin前4小时内输注利妥昔单抗250 mg/m2。

  ● Rituxan和Y-90-Zevalin前7−9天给予Rituxan和In-111-Zevalin。

  2.5 对类风湿样关节炎(RA)推荐剂量

  ● 给予Rituxan为两剂-1000 mg静脉输注分隔2周。

  ● 给予糖皮质激素为甲泼尼龙100 mg静脉或建议每次输注前30分钟其等同物以减低输注反应的发生率和严重程度。

  ● 随后应每24周给予疗程或根据临床评价,但不得早于每16周。

  ● Rituxan是与氨甲喋呤联用。

  2.6 对肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)的推荐剂量

  ● 给予Rituxan为375 mg/m2静脉输注每周1次共4周。

  ● 建议糖皮质激素给予为甲泼尼龙1000 mg静脉每天共1至3天接着口服泼尼松[prednisone]1 mg/kg/day(不超过80 mg/day和逐渐减低[tapered]每当临床需要)以治疗严重血管炎症状。这个方案应Rituxan的14天前开始或与Rituxan开始和可能继续在利妥昔单抗治疗疗程期间和后4周。

  ●尚未确定用Rituxan治疗随后疗程安全性和疗效[见警告和注意事项(5.14)]。

  3推荐的同时药物

  每次输注前用对乙酰氨基酚[acetaminophen]和一种抗组织胺预先给药,对患者按90-分钟输注速率给予Rituxan,应在输注前给予其化疗方案的糖皮质激素组分[见临床研究(14.4)]。

  对RA患者,建议在每次输注前30分钟给予甲泼尼龙100 mg静脉或其等同物。对GPA和MPA患者,糖皮质激素是与Rituxan联用给予[见剂量和给药方法(2.6)]。对用CLL患者建议治疗期间和如适当时治疗后直至12个月给予卡氏肺囊虫肺炎(PCP)和抗疱疹病毒性预防。还建议对有GPA和MPA患者治疗期间和末次Rituxan输注后至少6个月给予PCP预防。

  4 禁忌证

  无。

  5 警告和注意事项

  5.1 输注反应

  Rituxan可致严重,包括致命性,输注反应。严重反应典型地发生在首次输注期间与时间发病30−120分钟。Rituxan-诱发输注反应和后遗包括荨麻疹,低血压,血管水肿,缺氧,支气管痉挛,肺浸润,急性呼吸窘迫综合征,心肌梗死,心室颤动,心源性休克,过敏性事件,或死亡。

  给药前患者用一种抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药。对RA患者,建议每次输注前20分钟甲泼尼龙100 mg静脉或其等同物。需要时开始药物处理输注反应(如糖皮质激素,肾上腺素[epinephrine],支气管扩张剂,或氧)。取决于输注反应的严重程度和需要的干预,暂时或永久终止Rituxan。症状已解决后恢复输注在最小50%减低速率。严密监视以下患者:预先存在心或肺情况患者,经受既往心肺不良反应患者,和有高数量循环恶细胞(≥25,000/mm3)患者。[见黑框警告,警告和注意事项(5.7),不良反应(6.1)]。

  5.2 严重的皮肤粘膜反应

  用Rituxan治疗患者可能发生皮肤粘膜反应,有些有致命性结局。

  这些反应包括副肿瘤性天疱疮,Stevens-Johnson综合征,苔藓样皮炎,水疱性皮炎,和中毒性表皮坏死松解症。这些反应的发病是可变的和包括Rituxan暴露第一天发病的报告。在患者经历严重皮肤粘膜反应终止Rituxan。尚未确定有严重的皮肤粘膜反应患者重新给予Rituxan 的安全性。[见黑框警告,不良反应(6,6.1)]。

  5.3 乙型肝炎病毒再激活

  在用药物被分类为针对-CD20细胞溶解抗体,包括Rituxan治疗患者可能发生乙型肝炎病毒(HBV)重新激活,在有些病例中导致爆发性肝炎,肝衰竭和死亡。曾报道病例患者是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性和还有患者是HBsAg阴性但是乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性。在似乎是已解决的乙型肝炎感染(即,HBsAg阴性,抗-HBc阳性和乙型肝炎表面抗体[抗-HBs]阳性)患者中也曾发生重新激活。

  HBV重新激活被被定义为既往HBsAg阴性和抗-HBc 阳性的人们中HBV复制突然增加,表现为血清HBV DNA水平或HBsAg的检测迅速增加。HBV复制的重新激活常接着是肝炎,即,转氨酶水平增高。在严重病例中可能发生胆红素水平增加,肝衰竭,和死亡。

  开始用Rituxan治疗前通过测定HBsAg和抗-HBc筛选所有患者对HBV感染。对显示既往乙型肝炎感染证据的患者(HBsAg阳性[不管抗体状态]或HBsAg阴性但抗-HBc阳性),Rituxan治疗前和/或期间咨询处理乙型肝炎有经验的医生关于监视和考虑对HBV抗病毒性治疗。

  Rituxan治疗期间和后几个月监视有当前或既往HBV感染的证据患者对临床和实验室或HBV重新激活肝炎征象。曾报道Rituxan治疗完成后直至24个月HBV再激活。

  当用Rituxan发生HBV重新激活患者,立即终止Rituxan和任何同时化疗,和开始适当治疗。在发生HBV重新激活患者中恢复Rituxan有关安全性存在数据不够充分。在患者的HBV重新激活解决中Rituxan的恢复应与处理乙型肝炎有经验医生讨论。

  5.4 进行性多灶性白质脑病(PML)

  在Rituxan-治疗患者有血液学恶性病或有自身免疫性疾病可能发生JC病毒感染导致PML和死亡。有血液学恶性病患者的大多数接受Rituxan与化疗联用或作为造血干细胞移植的一部分被诊断有PML。患者有自身免疫性疾病有既往或同时免疫抑制治疗。大多数PML病例在末次Rituxan输注12个月内被诊断。

  任何患者出现新发病的神经系统表现考虑PML的诊断。评价PML包括,但不限于,咨询神经学家,脑MRI,和腰椎穿刺。发生PML患者中终止Rituxan和考虑终止或减低任何同时化疗或免疫抑制治疗[见黑框警告,不良反应(6)]。

  5.5 肿瘤溶解综合征(TLS)

  在有NHL患者中首次输注Rituxan后12−24小时内可能发生来自肿瘤溶解的急性肾衰,高钾血症,低钙血症,高尿酸血症,或高磷血症,有些致命性。高数量的循环恶性细胞( ≥25,000/mm3)或高肿瘤负荷,赋予TLS的更大风险。

  处在高危TLS风险患者给予积极静脉水化和抗高尿酸治疗。纠正电解质异常,监视肾功能和体液平衡,和给予支持医护,包括透析如指示[见黑框警告,警告和注意事项(5.8)]。

  5.6 感染

  基于Rituxan治疗期间和完成后可能发生严重,包括致命性,细菌性,真菌,和新或再激活的病毒性感染。有些有长期低γ球蛋白血症(被定义为利妥昔单抗暴露后低γ球蛋白血症>11个月) 患者曾报道感染。新或再激活病毒性感染包括巨细胞病毒,单纯疱疹病毒,细小病毒B19,水痘带状疱疹病毒,西尼罗河病毒,和乙和丙型肝炎。

  对严重感染终止Rituxan和开始适当抗感染治疗。[见不良反应(6,6.1)]。

  5.7 心血管

  对严重或危及生命心律失常终止输注。对发生临床意义心律失常,或有心律失常或心绞痛史患者所有输注Rituxan期间和后进行心脏监视[见不良反应(6)]。

  5.8 肾

  在有NHL患者中Rituxan给药后可能发生严重,包括致命性,肾毒性。在临床试验期间经历肿瘤溶解综合征患者和在有NHL患者同时给予顺铂治疗曾发生肾毒性。顺铂和Rituxan联用不是被批准治疗方案。严密监视肾衰竭体征和在血清肌酐升高或少尿患者终止Rituxan[见警告和注意事项(5.5)]。

  5.9 肠梗阻和穿孔

  接受Rituxan与化疗联用患者可能发生腹痛,肠梗阻和穿孔,有些病例导致死亡。在上市后报告中,在有NHL患者中记录胃肠道穿孔平均时间为6 (范围1−77)天。例如发生腹痛或反复呕吐评价梗阻症状[见不良反应(6)]。

  5.10 免疫接种

  尚未研究Rituxan治疗后免疫接种用活病毒性疫苗的安全性和建议不接种活病毒疫苗。对RA 患者,医生应遵循当前免疫接种指导原则和给予非-活疫苗在Rituxan疗程前至少4周。

  在一项随机化,对照研究在RA患者用Rituxan治疗和氨甲喋呤(MTX)与单独MTX治疗患者比较评估Rituxan对免疫反应的影响。

  通过抗体滴度增加至至少6/12血清型测量对肺炎球菌疫苗的反应(一种T-细胞无关抗原),在用Rituxan加MTX治疗患者当与单独MTX治疗患者比较是较低(19%相比61%)。在Rituxan加MTX组患者与单独用MTX患者比较免疫接种后比例较低发生anti-keyhole limpet血蓝蛋白[hemocyanin]抗体(一种新颖蛋白抗原)可检测到水平(47%相比 93%)。

  用Rituxan加MTX治疗患者与单独用MTX患者比较对破伤风类毒素疫苗阳性反应(一种T-细胞依赖抗原与现有的免疫力)相似(39%相比42%)。维持阳性皮肤念珠菌试验(为评价迟发型超敏反应)患者的比例也相似(77%的用Rituxan加MTX患者相比70%的患者单独用MTX)。

  在Rituxan-治疗组中大多数患者在免疫接种时有B-细胞计数低于正常低限。这些发现的临床含义不知道。

  5.11 实验室监视

  在有淋巴系统恶性肿瘤患者中,用Rituxan单药治疗期间,每个Rituxan疗程前得到全血细胞计数(CBC)和血细胞计数。在用Rituxan和化疗治疗期间,在发生血细胞减少患者,每周至每月间隔和更频得到CBC和血小板计数[见不良反应(6.1)]。在有RA,GPA或MPA患者中,Rituxan治疗期间在2至4个月间隔得到CBC和血细胞计数。Rituxan所致血细胞减少的时间可能延长几个月超出治疗期。

  5.12 在RA,GPA和MPA除了氨甲喋呤与生物制品药物和DMARDS的同时使用

  使用生物制剂或DMARDs除了甲氨蝶呤的安全性可得到的数据有限,在RA患者用利妥昔单抗治疗后表现出外周B-细胞耗竭。如同时使用生物制剂和/或DMARDs严密观察患者感染的征象。尚未研究同时使用除了皮质甾体外免疫抑制剂。在GPA或MPA患者用Rituxan治疗后表现出外周B-细胞耗竭。

  5.13 在没有对肿瘤坏死因子(TNF) 拮抗剂既往反应不佳的RA患者中使用

  RA患者的四项对照试验支持当既往对非-生物制品DMARDs反应不佳时Rituxan的疗效,和在一项在MTX-未用过患者中的对照试验,尚未在这些人群中确定有利的风险-获益相互关系。在没有既往对1种或更多TNF拮抗剂反应不佳的RA患者不建议使用Rituxan[见临床研究(14.6)]。

  5.14 在有肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)患者中再治疗

  可得到的有GPA和MPA患者Rituxan的随后疗程的安全性和疗效数据有限。尚未确定用Rituxan再治疗的安全性和疗效[见剂量和给药方法(2.6),不良反应(6.3),和临床研究(14.7)]。

  6 不良反应

  在说明书其他节更详细讨论以下严重不良反应:

  ● 输注反应[见警告和注意事项(5.1)]

  ● 粘膜皮肤反应[见警告和注意事项(5.2)]

  ● 乙型肝炎重新激活与爆发性肝炎[见警告和注意事项(5.3)]

  ● 进行性多灶性白质脑病[见警告和注意事项(5.4)]

  ● 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项(5.5)]

  ● 感染[见警告和注意事项(5.6)]

  ● 心律失常[见警告和注意事项(5.7)]

  ● 肾毒性[见警告和注意事项(5.8)]

  ● 肠梗阻和穿孔[见警告和注意事项(5.9)]

  NHL患者在临床试验中Rituxan最常见不良反应(发生率 ≥25%)是输注反应,发热,淋巴细胞减少,畏寒,感染,和乏力。在临床试验中CLL患者Rituxan最常见不良反应(发生率 ≥25%)是:输注反应和中性粒细胞减少。

  6.1 在淋巴系统恶性肿瘤中临床试验经验

  因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

  下面描述数据反映在2783例患者对Rituxan暴露,与暴露范围从单次输注直至2年。分别在单组和对照试验(n=356和n=2427)研究Rituxan。人群包括1180例低度或滤泡淋巴瘤患者,927有 DLBCL患者,和676有CLL患者。大多数NHL患者接受Rituxan为输注375 mg/m2每输注,每周给予单药至8剂,与化疗联用至8剂,或随后化疗至16剂。CLL患者接受Rituxan 375 mg/m2作为初始输注接着500 mg/m2至5剂,与氟达拉滨和环磷酰胺FC联用。71%的CLL患者接受6个疗程和90%接受至少3个基于Rituxan治疗疗程。

  输注反应

  在NHL患者的大多数中,输注反应由发热,畏寒/寒颤,恶心,瘙痒,血管水肿,低血压,头痛,支气管痉挛,荨麻疹,皮疹,呕吐,肌肉痛,眩晕,或高血压组成发生在Rituxan首次输注期间。输注反应典型地发生在首次输注开始30至120分钟内和用减慢或中断Rituxan输注解决和用支持医护(苯海拉明[diphenhydramine],对乙酰氨基酚,和静脉盐水)。首次输注期间输注反应的发生率最高(77%)和随每次随后输注减低[见黑框警告,警告和注意事项(5.1)]。在疗程1在既往未治疗过滤泡NHL或既往未治疗过DLBCL患者中,没有经受3或4级输注-相关反应和在疗程2接受90-分钟输注Rituxan,在输注天或后天3-4级输注-相关反应的发生率为1.1%(95% CI[0.3%,2.8%])。对疗程 2-8,当天和后1天90-分钟输注的3-4级输注反应发生率为2.8%(95% CI[1.3%,5.0%]) [见警告和注意事项(5.1),临床研究(14.4)]。

  感染

  严重感染(NCI CTCAE 3或4级),包括脓毒血症,有NHL患者单组研究发生小于5%。总体发生率感染诶31%(细菌19%,病毒性10%,未知6%,和真菌1%)。[见警告和注意事项(5.4),(5.5),(5.6)]。

  在随机化,对照研究其中为滤泡或低度NHL化疗后给予Rituxan,接受Rituxan患者中感染率较高。在弥漫性大B-细胞淋巴瘤患者,接受Rituxan患者病毒性感染发生更频。

  血细胞减少和低 γ 球蛋白血症

  在NHL患接受利妥昔单抗单药治疗,报道NCI-CTC 3和4级血细胞减少为48%患者。这些包括淋巴细胞减少(40%),中性粒细胞减少(6%),白细胞减少(4%),贫血(3%),和血小板减少 (2%)。淋巴细胞减少中位时间为14天(范围,1−588天)和中性粒细胞减少为13天(范围,2−116 天)。单组研究期间Rituxan治疗后1个单发性短暂性再生障碍贫血(纯红细胞再障)和发生2例溶血性贫血。

  在单药治疗研究中,NHL患者有70%至80%发生Rituxan-诱导B-细胞耗竭。在14%这些患者发生IgM和IgG血清水平减低。

  在CLL试验中,用Rituxan-氟达拉滨和环磷酰胺(R-FC)治疗患者与用氟达拉滨和环磷酰胺(FC)治疗患者比较时,长期中性粒细胞减少和迟发性中性粒细胞减少的频数较高。长期中性粒细胞减少被被定义为3-4级中性粒细胞减少在研究治疗末次剂量后24和42天间还没有解决。迟发性中性粒细胞减少被定义为3-4级中性粒细胞减少在末次治疗给药后至少42天才开始。

  在有既往未治疗过CLL患者中,长期中性粒细胞减少对接受R-FC患者的频数为8.5%(n=402)和对接受FC患者为5.8%(n=398)。在没有长期中性粒细胞减少患者中,接受R-FC的209患者中迟发性中性粒细胞减少的频数为14.8%和of who接受FC的230例患者中为4.3%。

  对既往治疗过的CLL患者,接受R-FC(n=274)患者中长期中性粒细胞减少的频数为24.8%而接受FC患者(n=274)中为19.1%。在没有长期中性粒细胞减少患者中,接受R-FC的160例患者中迟发性中性粒细胞减少的频数为38.7%而接受FC的147例患者中为13.6%.

  复发或难治性,低度NHL

  在这些单组Rituxan研究中,在Rituxan输注期间和其后直至6个月发生闭塞性细支气管炎。

  既往未治疗过,低度或滤泡,NHL

  在研究4中,在R-CVP(Rituxan与CVP化疗联用)组患者与CVP化疗患者(CVP:环磷酰胺750 mg/m2,长春新碱1.4 mg/m2直至在第1天最大2 mg,和在第1-5天泼尼松龙40 mg/m2/day)组患者比较经受输注毒性和中性粒细胞减少的发生率较高。接受R-CVP与单独CVP患者比较,下列不良反应的发生更频( ≥5%):皮疹(17%相比5%),咳嗽(15%相比6%),潮红(14%相比3%),寒颤(10%相比2%),瘙痒(10%相比1%),中性粒细胞减少(8%相比3%),和胸闷(7%相比1%) [见临床研究(14.2)]。

  在研究5中,详细的安全性数据收集被限制在严重不良反应,级别 ≥ 2 感染,和级别 ≥ 3 不良反应。患者接受Rituxan加化疗后用Rituxan单药维持治疗,与单纯观察组比较报道感染较频(37%相比22%)。在Rituxan组中3-4级不良反应发生在较高发生率(≥ 2%)是感染(4%相比1%)和中性粒细胞减少(4%相比<1%)。

  在研究6中,在CVP化疗6或8疗程后患者中,进一步接受Rituxan患者与未进一步接受治疗患者比较,被报道以下不良反应更频(≥5%):疲劳(39%相比14%),贫血(35%相比20%),外周感觉神经病变(30%相比18%),感染(19%相比9%),肺毒性(18%相比10%),肝-胆毒性(17%相比7%),皮疹和/或瘙痒(17%相比5%),关节痛(12%相比3%),和体重增加(11%相比4%)。在Rituxan组与未接受进一步治疗患者比较时,中性粒细胞减少是唯一发生更频的3或4级不良反应(≥2%) (4%相比1%) [见临床研究(14.3)]。

  DLBCL

  在研究7和8中,[见临床研究(14.3)],下列不良反应,不管严重程度,患者年龄≥60随机接受R-CHOP(Rituxan与环磷酰胺,阿霉素,长春新碱,和泼尼松(CHOP)联用)与单独CHOP比较时被报道更频(≥5%):发热(56%相比46%),肺疾病(31%相比24%),心脏疾病(29%相比21%),和畏寒(13%相比4%)。在这些研究中详细的安全性数据收集被主要限制在3和4级不良反应和严重不良反应。

  在研究8中,心脏毒性评述确定在心脏疾病中大多数差别是室上性心律失常或心动过速(R-CHOP为4.5%相比CHOP为1.0%)。在R-CHOP组与CHOP组患者比较以下3或4级不良反应发生较频:血小板减少(9%相比7%)和肺疾病(6%相比3%)。接受R-CHOP患者发生更频的其他3或4级不良反应是病毒性感染(研究8),中性粒细胞减少(研究8和9),和贫血(研究9)。

  CLL

  下面数据反映在研究11或研究12在676例CLL患者与氟达拉滨和环磷酰胺联用时对Rituxan暴露[见临床研究(14.5)]。年龄范围为30−83岁和71%为男性。在研究11详细安全性数据收集被限制在3和4级不良反应和严重不良反应。

  输注-相关不良反应被定义为输注开始期间或24小时内发生的任何以下不良事件:恶心,发热,畏寒,低血压,呕吐,和呼吸困难。

  在研究11中,R-FC-治疗患者与FC-治疗患者比较以下3和4级不良反应发生更频:输注反应(在R-FC组9%),中性粒细胞减少(30%相比19%),发热性中性粒细胞减少(9%相比6%),白细胞减少(23%相比12%),和全血细胞减少(3%相比1%)。

  在研究12中,R-FC-治疗患者与FC-治疗患者比较以下3或4级不良反应发生更频:输注反应(在R-FC组中7%),中性粒细胞减少(49%相比44%),发热性中性粒细胞减少(15%相比12%),血小板减少(11%相比9%),低血压(2%相比0%),和乙型肝炎(2%相比<1%)。59%的R-FC-治疗患者经受任何严重程度输注反应。

  6.2 在类风湿样关节炎中临床试验经验

  因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

  下面展示数据反映在2578例RA用Rituxan治疗患者在对照和长期研究有总暴露5014患者-年。

  所有被暴露患者中,报道大于10%患者的不良反应包括输注-相关反应,上呼吸道感染,鼻咽炎,泌尿道感染,和支气管炎。

  在安慰剂-对照研究中,在24-周期间患者接受2 × 500 mg或2 × 1000 mg静脉输注Rituxan或安慰剂,与氨甲喋呤联用。从这些研究,938例用Rituxan治疗患者(2 × 1000 mg)或安慰剂被合并(见表2)。报道≥ 5%患者的不良反应是高血压,恶心,上呼吸道感染,关节痛,发热和瘙痒(见表2)。接受Rituxan 2 × 500 mg患者不良反应的发生率和类型与接受Rituxan 2 × 1000 mg患者相似。

  在Rituxan RA合并的安慰剂-对照研究,首次输注期间或后24小时内32%的Rituxan-治疗患者经受不良反应,与之比较安慰剂-治疗患者接受其首次输注为23%。第二次输注后24-小时期不良反应的发生率,Rituxan或安慰剂,分别降低至11%和13%。Rituxan-治疗患者其首次输注后27%经受急性输注反应(表现为发热,畏寒,寒颤,瘙痒,荨麻疹/皮疹,血管水肿,打喷嚏,喉发炎,咳嗽,和/或支气管痉挛,有或无伴低血压或高血压)与之比较安慰剂-治疗患者接受其首次安慰剂输注为19%。

  第二次输注Rituxan或安慰剂后这些急性输注反应的发生率分别下降至9%和11%。任一治疗组患者严重急性输注反应为<1%。在第一疗程接受利妥昔单抗或安慰剂急性输注反应需要修饰给药(输注停止,减慢,或中断)分别为10%和2%患者。随后Rituxan疗程经受急性输注反应患者比例减低。Rituxan输注前给予静脉糖皮质激素减低这类反应的发生率和严重程度,但是,从口服糖皮质激素给予对预防急性输注反应没有明确获益。在临床研究中患者Rituxan输注前还接受抗组织胺和对乙酰氨基酚。

  感染

  在合并,安慰剂-对照研究,在Rituxan组中39%患者经受一种任何类型感染,与之比较在安慰剂组患者任何类型为34%。最常见感染为鼻咽炎,上呼吸道感染,泌尿道感染,支气管炎,和窦炎。

  在Rituxan-治疗患者严重感染的发生率为2%和安慰剂组为1%。在2578例RA患者用Rituxan经验,严重感染率为4.31每100患者年。最常见严重感染(≥0.5%)是肺炎或下呼吸道感染,蜂窝组织炎和泌尿道感染。致命性严重感染包括肺炎,脓毒血症和结肠炎。接受随后疗程患者中严重感染率保持稳定。在185例Rituxan-治疗有活动性疾病RA患者,随后治疗用生物DMARD,其中大多数是TNF拮抗剂,严重感染率似乎没有增加。暴露前观察到13严重感染在186.1患者年(6.99每100患者年)和暴露后观察到10在182.3患者年(5.49每100患者年)。

  心脏不良反应

  在合并,安慰剂-对照研究,在Rituxan和安慰剂治疗组有严重心血管反应患者的比例分别为1.7%和1.3%。RA研究的双盲期时三例心血管死亡发生包括所有利妥昔单抗方案(3/769 =0.4%)与之比较安慰剂治疗组没有(0/389)。

  在2578例RA患者用Rituxan经验中,严重心脏反应率为1.93每100患者年。心肌梗死(MI)率为0.56每100患者年(在26例患者中28事件),它与一般RA人群MI率一致。跨越三个疗程的Rituxan这些率没有增加。

  因为有RA患者与一般人群比较是处在对心血管事件风险增加,有RA患者应在输注自始至终被监视和在严重或危及生命心脏事件应终止Rituxan。

  低磷血症和高尿酸血症

  在合并,安慰剂-对照研究,在12%(67/540)用Rituxan患者相比较用安慰剂患者为10% (39/398)观察到新发生的低磷血症(<2.0 mg/dl)。

  在接受皮质甾醇患者中低磷血症更常见。用Rituxan患者1.5%(8/540)观察到新-发生高尿酸血症(>10 mg/dl)相比较用安慰剂患者为0.3% (1/398)。

  在RA患者中用Rituxan经验,新-发生低磷血症观察到21%(528/2570)患者和在2%(56/2570)患者观察到新-发生高尿酸血症。观察到低磷血症的大多数发生在输注时和是短暂的。

  在有 RA患者中再治疗

  在RA患者中用Rituxan经验中,2578例患者曾暴露于Rituxan和在RA临床试验中曾接受至10个疗程的Rituxan,分别有1890例,1043例,和425例患者曾接受至少2,3,和4个疗程。接受附加疗程患者的大多数在24周或既往疗程更后和没有早于18周再治疗。对随后Rituxan疗程报道的不良反应率和类型与单疗程Rituxan所见相似。

  在RA研究2中,其中所有患者初始接受Rituxan,用Rituxan再治疗患者的安全性图形与用安慰剂再治疗患者相似[见临床研究(14.6),和剂量和给药方法(2.5)]。

  6.3免疫原性

  如同所有治疗性蛋白,存在对免疫原性潜能。在一种分析中抗体的观察阳性发生率(包括中和抗体)是高度依赖于几种因素包括分析灵敏度和特异性,分析方法学,样品处理,样品采集时间,同时用药,和所患疾病。因为这些原因,比较对Rituxan抗体的发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。

  用一种ELISA分析,在4/356例(1.1%)有低度或滤泡NHL接受单药Rituxan患者中检测到抗人抗嵌合抗体(HACA)。3/4患者有客观临床反应。

  接受Rituxan后任何时间总共273/2578例(11%)有RA患者对HACA测试阳性。HACA阳性不伴随输注反应或其他不良反应增加。进一步治疗,HACA阳性和阴性患者间有输注反应患者的比例相似,而大多数反应是轻至中度。4例HACA阳性患者有严重输注反应,而HACA阳性和输注反应间一时性相互关系是变异的。

  总共23/99(23%)有GPA和MPA的Rituxan-治疗患者至18个月测试阳性对HACA。不清楚在Rituxan-治疗患者HACA形成临床相关性。

  6.4 上市后经验

  因为这些反应是来自人群大小不确定自愿报告的,常不能可靠估算其频数或确定与药物暴露因果相互关系。决定在说明书中包括这些反应是典型地根据以下1种或更多因素:(1)反应的严重性,(2)报告单频数,或(3)与Rituxan因果关系的强度。

  ● 血液学:长时间的全血细胞减少,骨髓发育不良,3-4级长时间或迟发性中性粒细胞减少,Waldenstrom氏巨球蛋白血症高粘滞综合征,长时间低γ球蛋白血症[见警告和注意事项(5.6)]。

  ● 心脏的:致命性心衰。.

  ● 免疫/自身免疫事件:葡萄膜炎,视神经炎,系统性血管炎,胸膜炎,狼疮样综合征,血清病,多关节型关节炎,和血管炎皮疹。

  ● 感染:病毒性感染,包括进行性多灶性白质脑病(PML),在HIV-关联淋巴瘤致命性感染增加,和报道3和4级感染的发生率[见警告和注意事项(5.6)]。

  ● 肿瘤:卡波济氏肉瘤疾病进展。

  ● 皮肤:严重的皮肤粘膜反应。

  ● 胃肠道:肠梗阻和穿孔。

  ● 肺:致命性闭塞性细支气管炎和致命性间质性肺疾病。

  ● 神经系统:后可逆性脑病综合征(PRES) /可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)。

  7 药物相互作用

  尚未用Rituxan进行正式的药物相互作用研究。在CLL患者中,Rituxan不改变对氟达拉滨或环磷酰胺全身暴露。在RA患者临床试验中,同时给予氨甲喋呤或环磷酰胺不改变利妥昔单抗的药代动力学。

  8 在特殊人群中使用

  8.1 妊娠

  类别C:在妊娠妇女中没有利妥昔单抗的适当和对照良好研究。上市后数据表明B-细胞淋巴细胞减少一般地持续小于6个月可能发生婴儿在子宫中暴露于利妥昔单抗。产后婴儿血清中检测到在子宫中被暴露利妥昔单抗。

  非霍奇金淋巴瘤,中度-严重类风湿样关节炎,肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎是严重情况需要治疗。妊娠期间只有对母亲的潜在获益胜过对胎儿的潜在风险才应在使用利妥昔单抗。

  在食蟹猴中生殖研究在母体暴露相似于人治疗暴露未显示致畸形作用的证据。但是,被治疗母兽的子代中B-细胞淋巴组织减低。出生的6个月内B-细胞计数恢复至正常水平,而且免疫功能恢复[见非临床药理学(13.2)]。

  8.3 哺乳母亲

  不知道Rituxan是否分泌入人乳汁。但是,Rituxan被分泌在哺乳食蟹猴乳汁中,而IgG被分泌在人乳汁中。发表数据提示乳房乳汁中抗体不大量进入新生儿和婴儿循环。应权衡对婴儿从经口摄入的未知风险与对哺乳已知的获益。

  8.4 儿童使用

  在多关节型幼年特发性关节炎(PJIA)患者年龄0至16由于对在青少年的免疫系统发展中B-细胞耗竭结果潜在的长期免疫抑制的关注,FDA没有要求儿童研究。在儿童用Rituxan治疗患者曾观察到低γ球蛋白血症。

  尚未确定Rituxan在儿童患者中的安全性和有效性。

  8.5 老年人使用

  弥漫性大B-细胞NHL

  在有DLBCL患者中三项随机化,阳性-对照试验,927患者接受Rituxan与化疗联用中评价。这些中,396例(43%)年龄65或以上和123例(13%)年龄75或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。心脏不良反应,大多数室上性心律失常,老年患者中发生更频。在老年中严重肺不良反应也更常见,包括肺炎。

  低度或滤泡非霍奇金淋巴瘤

  在研究5中有既往未治疗过滤泡NHL患者被评价,对Rituxan与化疗联用实现缓解后作为单药被随机化至Rituxan维持治疗(n=505)或观察(n=513)。这些中,Rituxan组中123例(24%)患者为年龄65或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性中总体差别。Rituxan在低度或滤泡,CD20-阳性,B-细胞NHL的其他临床研究未包括足够数目年龄65和以上患者不能确定他们的反应是否与较年轻受试者不同。

  慢性淋巴细胞白血病

  在两项随机化阳性-对照试验被评价的CLL患者中,243/676例Rituxan-治疗患者(36%)为65岁或以上;这些中,100例Rituxan-治疗患者(15%)为70岁或以上。

  被年龄定义的探索性分析中,在研究11或在研究12 70岁或以上患者中均未观察到来自增添Rituxan至氟达拉滨和环磷酰胺的获益;在研究12中65岁或以上患者中也未观察到来自增添Rituxan至氟达拉滨和环磷酰胺的获益[见临床研究(14.5)]。

  70岁或以上患者接受较低剂量强度的氟达拉滨和环磷酰胺与较年轻患者比较,不管Rituxan的添加。在研究11中,在年老和较年轻患者Rituxan的剂量强度相似,但是在研究12较年老患者接受较低剂量强度Rituxan。

  接受R-FC患者70岁或以上与较年轻患者比较对中性粒细胞减少3和4级不良反应的发生率较高[44%相比31%(研究11);56%相比39%(研究12)],发热性中性粒细胞减少[16%相比6%(研究10)],贫血[5%相比2%(研究11);21%相比10%(研究12)],血小板减少[19%相比8% (研究12)],全血细胞减少[7%相比2% (研究11);7%相比2% (研究12)]和感染[30%相比14% (研究12)]。

  类风湿样关节炎

  迄今在全球已完成RA研究的2578例患者中,12%为65−75岁和2%为75岁和以上。较年老和较年轻患者间不良反应发生率相似。在较年老患者中严重不良反应率,包括严重感染,恶性病,和心血管事件较高。

  肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎

  在99例Rituxan-治疗GPA和MPA患者中,36 (36%)为65岁和以上,而8例(8%)为75岁和以上。在65岁和以上患者和较年轻患者间未观察到疗效的总体差别。在65岁和以上患者中所有严重不良事件总体发生数和率较高,临床研究没有包括足够数量年龄65和以上患者不能确定他们的反应是否不同与较年轻受试者。

  10 药物过量

  在人临床试验中没有用药物过量经验。在临床试验中曾给予单次剂量至500 mg/m2。

  11 一般描述

  Rituxan®(利妥昔单抗[rituximab])是一个遗传工程嵌合鼠/人单抗IgG1 kappa抗体针对CD20抗原。利妥昔单抗分子量约145 kD。利妥昔单抗对CD20抗原结合亲和力约8.0 nM。

  利妥昔单抗是通过哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)在一个营养介质含抗生素庆大霉素悬浮培养生产。最终产品不能检测到庆大霉素。

  12 临床药理学

  12.1 作用机制

  利妥昔单抗与抗原CD20特异性结合(人B-淋巴细胞-限制分化抗原,Bp35),位于前-B和成熟B淋巴细胞的一个疏水性跨膜蛋白有分子量约35 kD。抗原表达在>90% of B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上,但在造血干细胞,前-B-细胞,正常浆细胞或其他正常组织上未发现抗原。CD20 调节细胞周期启动和分化激活过程的早期几个步骤,而功能可能如同钙离子通道。CD20不从细胞表面脱落和不内化与抗体结合。在循环中没有发现游离的CD20抗原。

  B细胞被认为在类风湿样关节炎(RA)的发病机制中起作用和伴慢性滑膜炎。在这个情况中,B 细胞可能作用于在自身免疫/炎症过程中多个部位,包括通过风湿样因子(RF)和其他自身抗体生成,抗原提呈,T-细胞激活,和/或促炎性细胞因子生成。

  作用机制:利妥昔单抗的Fab结构域结合至B淋巴细胞上CD20抗原,而在体外Fc结构域募集免疫效应器功能介导B-细胞溶解。细胞溶解度可能机制包括补体-依赖细胞毒性(CDC)和抗体-依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)。在DHL-4人B-细胞淋巴瘤细胞株中抗体曾显示诱导凋亡。

  正常组织交叉-反应性:在胸腺,脾脏的白髓淋巴样细胞,和在外周血和淋巴结B淋巴细胞的大多数观察到利妥昔单抗结合。在检查的非淋巴样组织观察到很少或没有结合。

  12.2 药效动力学

  非霍奇金淋巴瘤(NHL)

  在NHL患者中,给予Rituxan导致循环和基于组织B细胞的耗竭。研究1的166例患者中,在83%患者中循环CD19-阳性B细胞在头三周内耗竭与持续耗竭至治疗后6至9个月。

  在约6个月时B-细胞开始恢复和治疗完成后12个月中位B-细胞水平返回正常。

  利妥昔单抗给药后从5至11个月观察到IgM和IgG两者血清水平持续和统计显著减低;14%患者有IgM和/或IgG血清水平低于正常范围。

  类风湿样关节炎

  在RA患者中,用Rituxan治疗诱导外周B淋巴细胞的耗竭,患者的大多数接受首次剂量Rituxan后2周内显示接近完全耗竭(CD19计数低于定量低限,20 细胞/μl)。患者的大多数显示外周B-细胞耗竭至少共6个月。一个小比例的患者(~4%)在单个疗程治疗后有延长的外周B-细胞耗竭持续3年以上。

  在6个月时总血清免疫球蛋白水平,IgM,IgG,和IgA减低与观察到IgM变化最大。Rituxan治疗第一个疗程在24周时,小比例患者经受减低水平低于正常低限(LLN):IgM(10%),IgG(2.8%),和IgA(0.8%)。用Rituxan经验中在RA患者重复Rituxan治疗期间接受Rituxan后任何时间患者经受IgM,IgG,和IgA浓度低于LLN分别为23.3%,5.5%,和0.5%。在RA用Rituxan治疗患者免疫球蛋白水平减低的临床后果不清楚。

  有RA患者用利妥昔单抗治疗伴有某些炎症生物标志物减低例如白介素-6(IL-6),C-反应蛋白(CRP),血清淀粉样蛋白(SAA),S100 A8/S100 A9异源二聚体复合物(S100 A8/9),抗瓜氨酸肽(抗-CCP),和RF。

  肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎

  在GPA和MPA患者中,在头两次Rituxan输注后外周血CD19 B-细胞耗竭至低于10 细胞/μl,而且大多数(84%)患者中保持在该水平至6个月。在12个月,大多数患者(81%)显示B-细胞返回计数 >10 细胞/μL体征。至18个月,大多数患者(87%)有计数 >10 细胞/μL。

  12.3 药代动力学

  非霍奇金淋巴瘤(NHL)

  在203例NHL患者接受375 mg/m2 Rituxan每周静脉输注共4剂确定其药代动力学特征。治疗完成后3至6个月患者的血清中检测到利妥昔单抗。

  当给予6次输注375 mg/m2与6个疗程CHOP化疗联用时,利妥昔单抗的药代动力学的图形,用单独利妥昔单抗所见相似。根据来自298例NHL患者接受利妥昔单抗每周1次或每3周1次数据的一项群体药代动力学分析,估算的中位末端消除半衰期为22天(范围,6.1至52天)。在治疗前患者有较高CD19-阳性细胞计数或较大可测量肿瘤病变有较高清除率。但是,不需要对治疗前CD19计数或肿瘤病变大小调整剂量。年龄和性别对利妥昔单抗的药代动力学没有影响。

  在21例有CLL患者接受利妥昔单抗药代动力学的特征按照推荐剂量和时间表。利妥昔单抗的估算中位末端半衰期是32天(范围,14至62天)。

  类风湿样关节炎

  在RA患者中2剂Rituxan给药后,对2 × 500 mg和2 × 1000 mg剂量首次输注后均数( ± S.D.;% CV)浓度(第一个Cmax)和第二次输注(第二个Cmax)分别是157( ± 46;29%)和183( ± 55;30%)µg/mL,和318( ± 86;27%)和381( ± 98;26%) µg/mL。

  根据来自2005例接受RituxanRA患者数据的一项群体药代动力学分析,利妥昔单抗估算的清除率为0.335 L/day;分布容积是3.1 L和均数末端消除半衰期为18.0天(范围,5.17至77.5天)。在RA患者中年龄,体重和性别对利妥昔单抗的药代动力学没有影响。

  肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎

  根据在97例GPA和MPA患者接受375 mg/m2 利妥昔单抗每周1次静脉输注共4周的数据的群体药代动力学分析,估算的这位末端消除半衰期为23天(范围,9至49天)。利妥昔单抗均数清除率和分布容积分别为0. 312 L/day (范围,0.115 至 0.728 L/day)和4.50 L (范围,2.21至7.52 L)。男性患者和有较高BSA患者或阳性HACA水平有较高清除率。但是,不需要根据性别或HACA状态进一步剂量调整。

  尚未在儿童和青少年中研究利妥昔单抗的药代动力学。没有进行正式研究检查或肾或肝损伤对利妥昔单抗的药代动力学的影响。

  13 非临床毒理学

  13.1 癌发生,突变发生,生育能力受损

  未进行长期动物研究确定Rituxan的致癌性或致突变性潜能或确定在雄性或雌性生育能力的影响。

  13.2 动物毒理学和/或药理学

  生殖毒理学研究

  在妊娠食蟹猴进行一项胚胎-胎儿发育毒性研究。妊娠动物在怀孕早期接受通过静脉途径利妥昔单抗(器官形成期;交配后20至50天)。在交配后(PC)第20,21和22天,在剂量15,37.5或75 mg/kg/day作为负荷剂量给予利妥昔单抗,和然后每周在交配后PC第29,36,43和50天,在剂量20,50或100 mg/kg/周。剂量100 mg/kg/周导致在人中剂量2克后实现的80%暴露(根据AUC)。利妥昔单抗跨越后胎盘。被暴露的子代不表现出任何致畸形效应但的确有淋巴组织B细胞减低。

  一项随后食蟹猴围产期生殖毒性研究被完成评估发育效应包括在子宫内暴露于利妥昔单抗婴儿的B细胞和免疫功能的恢复。动物被每天负荷剂量0,15,或75 mg/kg处理共3天,接着每周 给予0,20,或100 mg/kg剂量。来自从交配后第20天至产后第78天处理的妊娠雌性亚组,交配第76天至交配第134天,和从交配第132天至分娩和产后第28天。不管处理的时间,注意到利妥昔单抗-处理妊娠动物的子代B细胞减低和免疫抑制。产后6个月内B-细胞计数返回正常水平,和免疫功能恢复。

  14 如何供应/贮存和处置

  Rituxan在2°C−8°C(36°F−46°F)时稳定。不要使用超过在纸盒上标记失效日期。应避免保护直接阳光。不要冻结或摇动。

  为输注Rituxan溶液可以贮存在2°C−8°C(36°F−46°F)共24小时。为输注Rituxan溶液曾显示在室温稳定另外24小时。但是,因为Rituxan溶液不含防腐剂,已稀释溶液应贮存在冰箱(2°C−8°C)。Rituxan和聚氯乙烯或聚乙烯袋间未观察到不兼容性。