艾乐替尼(alectinib)有肝功能损伤吗-

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摘要

体外代谢研究和临床质量平衡结果表明,艾乐替尼的消除主要是通过CYP3A4在肝脏中代谢为其主要类似活性代谢物M4来实现的。的中度或重度肝损伤上艾乐替尼的药代动力学

  体外代谢研究和临床质量平衡结果表明,艾乐替尼(alectinib)的消除主要是通过CYP3A4在肝脏中代谢为其主要类似活性代谢物M4来实现的。的中度或重度肝功能损伤上艾乐替尼(alectinib)的药代动力学(PK)的作用在临床研究中与肝损害底层的受试者中评估,并与正常的肝功能,由年龄匹配,体重和性别的健康受试者的群体相比。

  该临床研究是基于对艾乐替尼(alectinib)和M4药代动力学的了解以及指南文件中的建议而设计的。被选择的单剂量研究的设计,如先前的研究已显示相似M4 /以下单次和多次给药艾乐替尼(alectinib)曝光比,这表明在艾乐替尼(alectinib)代谢随着时间的推移没有变化。此外,这样的设计将支持操作可行性,因为只有单剂量艾乐替尼(alectinib)能够给药于健康受试者或具有基于对艾乐替尼(alectinib)非临床安全特性数据肝功能损伤(即,非癌患病者)否则健康受试者。

  在这项研究中,对健康受试者单次吃300 毫克艾乐替尼(alectinib)剂量后,艾乐替尼(alectinib)的几何平均PK参数(AUC0-∞和Cmax)高达了预测期望,并且在健康受试者以前的研究中高达了几何平均值的一半左右。接受了类似膳食类别的600 毫克艾乐替尼(alectinib)单剂量。给药后到肝功能损伤受试者中,艾乐替尼(alectinib) AUC0-∞与匹配的健康受试者相比,中度(Child-Pugh B)和重度(Child-Pugh C)肝功能损伤的GMR区别为160%和220%。

  对于其他通过肝代谢消除的激酶抑制剂,肝功能损伤的暴露延长≥2.4倍。在本研究艾乐替尼(alectinib)曝光延长的所观察到的大小接近于由PBPK建模,其支撑在研究下艾乐替尼(alectinib) 300mg剂量的选择预测。肝功能不全可能通过多种机制影响肝代谢剂的暴露,包括肝血流量的改变,与血浆蛋白的结合以及由于CYP酶表达减少引发起的肝固有清除率减少等。更多关于艾乐替尼(ale
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