ALK抑制剂研究进展_印度肺癌药 特罗凯

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所属分类:孟加拉肺癌药物

引用本文:王永生 ,周彩存 .ALK 抑制剂研究进展[J].中国医学前沿杂志(电子版),2018,10(7):44-49.

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2640.shtml

分子靶向治疗是现阶段肿瘤领域最具前景的治疗方向,目前已明确表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是肺癌最有效的治疗靶点。相关研究表明,人类肿瘤中最常见的基因组 ALK 异常是染色体重排,其导致了融合基因的产生。针对 ALK 融合蛋白和组成性活化单位的靶向治疗已在多种恶性肿瘤的治疗中取得了良好疗效。此外,由于 ALK 在成人组织中并未广泛表达,因此靶向阻断 ALK 功能的治疗毒性较低。但仍有部分患者对 ALK 抑制剂存在耐药。根据 ALK 信号致癌作用的存在与否,大部分耐药机制可分为 ALK 依赖型和 ALK 非依赖型

1 ALK与肿瘤

1.1 ALK 简介 ALK 是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性 [1]。1994 年,ALK 首次以 NPM1-ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤(large-cell lymp homa,ALCL)中被发现 [2]。ALK 基因位于人类染色体 2p23,编码 1620 个氨基酸的多肽,经过翻译后修饰,生成 200 ~ 220 kDa 的成熟 ALK 蛋白。ALK 由 1030 个氨基酸组成的胞外配体结合域、跨膜域及胞内酪氨酸激酶结构域组成。ALK 在各个物种中均高度保守,在成人大脑中表达的 ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色;ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达,但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。

ALK 可激活多个细胞内信号通路,包括磷脂酶 Cγ,JAK 激酶、信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription-3,STAT3)、磷脂酰肌醇 -3- 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK) 等,参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡 [3]。在多种肿瘤中均发现了 ALK 基因重组、突变或扩增,包括淋巴瘤、神经母细胞瘤及非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。截至目前,已有 21 个不同的基因被发现与 ALK 发生易位,不同的 ALK融合蛋白可能引起不同信号通路的激活,导致癌细胞的增殖速率、侵袭及致瘤能力均不同。

1.2 不同类型肿瘤中 ALK 基因重排 NPM1 是1994 年第一个被证实在 ALCL 细胞系中与 ALK 融合的基因。此后,在多种恶性肿瘤中发现了其余ALK 融合基因。在临床前模型包括转基因小鼠中已证实 ALK 基因重组可作为肿瘤驱动因素 [4]。在这些模型中,ALK 促进下游信号通路的激活和肿瘤细胞的增殖,诱导恶性肿瘤表型的形成。一些机制可以解释 ALK 基因重组,包括双链 DNA 断裂和 DNA 末端异常连接,但 ALK 基因重组的确切机制仍有待研究 [5]。一般来说,ALK 与不同基因融合产生的二聚体以及 ALK 信号电位均不同,目前已证实不同 ALK 融合基因存在肿瘤转化和肿瘤发生潜能的差异 [6]。

在大多数 ALCL 病例中,ALK 是通过染色体重排激活的。ALCL 是一种 T 细胞非霍奇金淋巴瘤,ALK 基因异常在该病中较为常见。多达 50% 的成人ALCL 患者为 ALK 阳性,高达 90% 的 ALCL 儿科患者为 ALK 阳性 [7]。NPM1-ALK 是 ALCL 中最常见的易位,存在于 75% ~ 80% 的 ALK 阳性 ALCL患者中。此外,TPM3-ALK 存在于 12% ~ 18%的 ALCL 患者中。其他融合蛋白的出现频率较低(均在 2% 以内),包括 TFG-ALK、CLTC1-ALK及 ATIC-ALK。EML4-ALK 融 合 基 因 于 2007 年在 NSCLC 患者中被发现 [8],发生频率约为 6.7%。EML4-ALK 阳性患者多为年轻人群,且多为男性患者,不吸烟或有轻度吸烟史的患者阳性率较吸烟者显著增高 [9]。目前,在 NSCLC 中已发现十几种不同的 EML4-ALK 变体,其他与 ALK 融合的蛋白包括 SEC31A-ALK、HIP1-ALK、KIF5B-ALK 和KLC1-ALK,在肺癌中不常见。

炎性肌成纤维细胞瘤(inflammatory myofi br-obl astic tumors,IMTs)是软组织间质肿瘤。50%的 IMTs 染色体 2p23 区域发生易位,存在 TPM3/4-ALK 融合基因。其他与 ALK 融合的基因(包括TPM4、CLTC、CARS 及 RANBP2)在 IMTs 中发生率较低。约 2.2% 的甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer,PTC)患者发生 ALK 易位 [10]。研究报道甲状腺癌患者存在多种 ALK 融合(包括EML4-ALK、GFPT1-ALK、TFG-ALK 及 STRN-ALK)[11,12]。同时在甲状腺癌患者中也发现嵌合ALK蛋白表达,下游 AKT 及 ERK 通路激活。

1.3 不同类型肿瘤中 ALK 基因拷贝数变异 多种肿瘤中均发现 ALK 基因扩增,然而 ALK 基因扩增或拷贝数增加并不总是对应 ALK 蛋白高表达或下游信号增强。

神经母细胞瘤细胞系和原发性神经母细胞瘤组织显示 ALK 基因扩增,引起 ALK 蛋白过表达,促进肿瘤的发生 [13]。由于基因扩增,ALK持续活化,导致神经母细胞瘤细胞系中下游 SHCC 蛋白超磷酸化。体外研究发现,利用 siRNA 下调 ALK 可抑制 SHCC,进而诱导神经母细胞瘤细胞凋亡,提示靶向 ALK 可能是 ALK 扩增型肿瘤的治疗方法 [13]。同样,约 9% 的原发性神经母细胞瘤患者组织中存在 ALK 基因扩增。

研究发现,NSCLC 患者中约 10%(11/107)存在 ALK 基因扩增,63%(68/110)存在 ALK 基因拷贝数增加。ALK 基因拷贝数增加仅存在于一小部分细胞中,且与组织中 ALK 表达的增加无关,并非肿瘤的重要驱动事件 [14]。另一项研究对 191例患者的样本进行了分析,发现 11% 的患者 ALK基因存在 6 个或以上的拷贝。超过 70% 的 NSCLC细胞系在获得 3 个或 4 个 ALK 拷贝后仍对克唑替尼具有敏感性。

约 11% 的食管癌患者存在 ALK 基因扩增 [15]。然而,ALK 基因扩增与 ALK 蛋白表达或下游的磷酸化 STAT3 表达无关。37% 的结肠癌患者 ALK 基因拷贝数增加 [16],且拷贝数增加与蛋白表达无关,但与预后不良相关。乳腺癌中也存在 ALK 基因拷贝数增加,且与预后不良相关。约 13.3% 的乳腺癌患者存在 ALK 基因扩增 [17],而 62% 存在基因拷贝数增加。然而,免疫组织化学检测显示,在大多数情况下,基因拷贝数的增加与蛋白表达的增加无关。在 25% 的横纹肌肉瘤患者中存在基因拷贝数增加,且与 ALK 蛋白高表达和患者预后不良相关 [18]。

2 以 ALK 为靶点的肿瘤治疗

ALK 融合蛋白和 ALK 酪氨酸激酶是所有存在ALK 重排的恶性肿瘤的治疗靶点。此外,考虑到ALK 在成人组织中并无广泛表达,因此靶向 ALK的治疗毒性作用可能较小。

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2.1 克唑替尼 克唑替尼是治疗 ALK 依赖的NSCLC 中引入的第一个 ALK 抑制剂,是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,作用于ALK、c-MET 和 ROS1。Ⅰ期结果显示,在接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者中,总客观缓解率(objective response rate,ORR)为 57%[19]。PROFILE 1007 研究(Ⅲ期)结果显示,在既往接受一线含铂类化疗方案失败的 ALK 阳性 NSCLC患者中,接受克唑替尼治疗的 ORR 为 65%,明显优于培美曲塞或多西他赛 [20]。ALK 阳性 NSCLC患者治疗(PROFILE 1014 研究)结果显示,与标准一线化疗相比,克唑替尼可以显著改善无进展生存期(progression-free survival,PFS)(中位 PFS :10.9 个月︰ 7 个月)和 ORR[21],这为 ALK 重排患者提供了一种清晰有效的治疗路径。特别值得注意的是,克唑替尼与脑转移患者的疾病控制有关。基于这些研究结果,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准克唑替尼作为ALK 重排的 NSCLC 患者的标准一线治疗药物。同样,克唑替尼在 ALK 阳性的 IMTs 患者 [22] 和间变性 ALCL 儿科患者中均表现出良好疗效 [23]。

然而,仍有一些患者对克唑替尼治疗无效,甚至一些最初有效的患者也会在 12 ~ 13 个月内出现耐药。克唑替尼治疗后最常见的复发部位是中枢神经系统,由于 P- 糖蛋白流出导致该部位的药物积累较少。克唑替尼的耐药机制分为 ALK 依赖和非依赖两种途径,ALK 激酶域的变异(1174L、F1174C、L1196M、I1171T、G1202R、S1206Y、G1269S 及 G1269A)或 ALK 基因扩增 [24-26] 均与耐药有关。非 ALK 依赖途径(如 EGFR 或胰岛素样生长因子通路等)的激活也参与克唑替尼的耐药 [27]。尽管发现了不同的耐药机制,但大多数肿瘤对克唑替尼的耐药仍依赖于 ALK 信号,它们对结构独特且作用更强的第 2 代 ALK 抑制剂仍具有敏感性。

2.2 色瑞替尼 临床前研究显示,色瑞替尼可以有效抑制克唑替尼治疗后出现的 ALK 突变 [28]。Ⅰ期研究选取 114 例 ALK 重排、未接受过克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的 NSCLC 患者,结果显示ORR 为 58%,克唑替尼耐药突变靶点为 L1196M和 S1206Y。在 ASCEND-2 和 ASCEND-3 研究中,未经克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的患者 ORR 均上升 [29,30]。在此基础上,色瑞替尼被批准作为 ALK阳性的 NSCLC 患者的二线治疗药物。ASCEND-4研究比较了色瑞替尼和标准化疗方案治疗的患者,结果显示,色瑞替尼组患者的中位PFS为16.6个月,而铂类化疗药物组患者为 8.1 个月 [31]。ASCEND-5研究正在进行中,该研究主要用于评估和比较色瑞替尼和二线标准化疗药物。

2.3 艾乐替尼 艾乐替尼是第 2 代 ALK 抑制剂,可抑制克唑替尼获得性耐药突变,包括 L1196M、F1174L、R1275Q 及 C1156Y[32]。2016 年,艾乐替尼获得了 FDA 和欧洲药物管理局(European Medicines Agency,EMA)的批准,作为 ALK 阳性的NSCLC 患者的二线治疗药物 [33]。两项Ⅰ~Ⅱ期研究表明,艾乐替尼耐受性良好。第一项研究是日

本Ⅰ~Ⅱ期研究(AF-0001JP),在未接受 ALK 抑制剂的 ALK 阳性 NSCLC 患者,ORR 为 93.5%[34],继续治疗后 3 年的 PFS 为 62%,3 年的总体生存率(overall survival,OS)为 78%。重要的是,在 14例脑转移患者中,6 例患者的脑转移没有进展。另一项研究检验了艾乐替尼对克唑替尼耐药的 ALK阳性 NSCLC 患者的疗效,ORR 为 55%[35]。其次,两项Ⅱ期临床研究(NP28761 和 NP28673)纳入了对克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 患者,均给予艾乐替尼治疗,ORR 分别为 48% 和 50%,中位 PFS 分别为 8.1 个月和 8.9 个月 [36,37]。这两项研究也证实了艾乐替尼对中枢神经系统转移的疗效。由于艾乐替尼不通过 P- 糖蛋白转运,因此与克唑替尼相比,其在中枢神经系统中的浓度更高 [38]。

两项Ⅲ期临床试验正在进行艾乐替尼作为ALK 阳性 NSCLC 患者一线治疗药物的探讨。J-ALEX 试验比较了艾乐替尼和克唑替尼治疗 ALK阳性晚期 NSCLC 患者的疗效,结果显示,接受艾乐替尼的患者较克唑替尼的中位 PFS 更长。与克唑替尼组(52%)相比,艾乐替尼组的 3 ~ 4 级不良反应减少(27%)[39]。除了 J-ALEX 试验,ALEX Ⅲ期随机临床试验纳入 ALK 阳性未治疗患者,比较了艾乐替尼和克唑替尼的疗效,结果同样显示了艾乐替尼疗效更佳:疾病进展概率降低(41% ︰68%),中枢神经系统进展率降低(12% ︰ 45%),反应率增高(82.9% ︰ 48.7%),而不良事件较少(41% ︰ 50%)[40]。上述结果均支持艾乐替尼可以作为一线治疗药物。

2.4 其他 ALK 抑制剂 其他 ALK 抑制剂也在开发中,如恩曲替尼、劳拉替尼及布加替尼,后者最近获得了监管部门的批准 [41]。在各种研发药物中,恩曲替尼(既往被称为 RXDX-101 和 NMS-E628)作为一种多靶点药物显示了较强的抗肿瘤活性。它是 ALK、TPM A、B 和 C(由 NTRK1、2和3基因编码)和 ROS1 的选择性抑制剂,其效力较克唑替尼高 36 倍 [42,43]。两项一期试验(ALKA-372-001和 STARTRK-1)对恩曲替尼的安全性进行了评估,结果表明恩曲替尼的耐受性良好,大多数不良事件是可逆的,并且仅在 1 ~ 2 级。这些发现进一步在5种不同的肿瘤,包括 NSCLC、结直肠癌、乳腺样分泌癌、黑色素瘤及肾细胞癌中得到了证实,从开始治疗后的4 周一直持续到 2年。在颅外实体瘤患者和 2 例脑瘤患者中观察到 79%(19/24)的反应率,证实恩曲替尼中枢渗透性较好。在Ⅰ期临床试验的基础上,一项开放多中心全球化的Ⅱ期临床试验(STARTRK-2,NCT02568267)正在进行中,以检测恩曲替尼在 NTRK/ROS1/ALK 基因重排肿瘤患者中的作用。

最近发表了劳拉替尼治疗ALK或 ROS1阳性患者的试验数据 [44]。劳拉替尼的耐受性很好,仅在 200 mg 出现一个限制剂量的毒性反应,推荐的Ⅱ期剂量每天固定为 100 mg。在本次试验的 ALK阳性患者中,46%(19/41)的患者显示了客观缓解,在有反应的患者中,58%(11/19)此前曾使用2种或多种抗 ALK 靶向制剂治疗。

2.5 间接靶向 ALK 除了用特定的抑制剂阻断ALK,还有一些药物策略可以间接靶向 ALK。热休克蛋白作为一种伴侣蛋白,可以稳定包括 ALK在内的多种蛋白。临床前研究发现,在克唑替尼耐药的肿瘤模型中,抑制热休克蛋白 HSP90 具有疗效 [45]。此外,一些药物组合,包括 ALK 抑制剂和其他受体酪氨酸激酶抑制剂,如胰岛素样生长 因 子 1(insulin-like growth factor 1 receptor-1,IGF1R)[46] 和丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MEK)[47] 抑制剂,正在临床前 / 临床研究中进行。

3 结论

截至目前,最理想的 ALK 抑制剂仍有待研究。不同 ALK 抑制剂之间的选择可能取决于治疗过程中发生的 ALK 耐药突变,持续监测耐药突变对于ALK 抑制剂治疗策略的有效实施至关重要,定义NSCLC 的肿瘤基因组图谱对 ALK 阳性肺癌患者个体化治疗尤为关键。目前根据克唑替尼耐药突变的类型,色瑞替尼和艾乐替尼均可作为有效的 ALK抑制剂,而其他更有效的抑制剂正在进行临床研究,以期进一步改进治疗策略。

参考文献(略)

ALK抑制剂研究进展_印度肺癌药 特罗凯

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中文名称:尼达尼布
【通用名称】乙磺酸尼达尼布软胶囊本品用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
勃林格殷格翰自主研发的抗肺纤维化创新靶向药维加特(尼达尼布),已获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的进口药品注册证,被批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。该新药的获批为中国IPF患者提供了全新的治疗选择 。
作为创新靶向药物,尼达尼布同时作用于PDGFR、FGFR和VEGFR三个靶点,从而阻断IPF关键发病机制的成纤维细胞的增殖、迁移和转化,减缓IPF的疾病进展。包括尼达尼布在内的抗纤维化药物的问世是IPF治疗的转折点。
胶囊:150毫克和100毫克

乙磺酸尼达尼布软胶囊

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