特罗凯耐药换9291印度版_ALK抑制剂适时迅速停药,或可延缓耐药!

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所属分类:孟加拉肺癌药物

渐变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重排是某些肿瘤的驱动基因突变,在2%-7%的非小细胞肺癌(NSCLC)和70%的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)存在有ALK重排,在间变性大细胞淋巴瘤里ALK的突变形式主要是形成NPM-ALK融合基因。

ALK的靶向药物克唑替尼、色瑞替尼(LDK378)已经获批治疗ALK阳性的复发的非小细胞肺癌。但是癌细胞的获得性抗性使得对这些药物的中位生存期(PFS)只有10个月左右。耐药是一个不得不面对,但是又非常难以解决的问题。

研究发现,对克唑替尼耐药的患者重新活检做基因检测。可发现34%-46%的患者存在ALK激酶结构域突变或ALK融合基因的扩增,在一些案例中也经常发现已知的驱动基因突变,如c-KIT、EGFR、KRAS。这些存在于其他基因突变导致的旁路激活可与ALK本身的耐药突变并存,或者不同时出现。

除去这些耐药机制外,还有很多的ALK靶点的耐药机制是不清楚的,我们会经常碰到ALK靶向耐药后做基因检测,报告却为阴性,实在是不知道原因。

近期的一篇文献里作者研究ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)靶向治疗耐药的问题,有两个很有意思的发现:

  1. 相比肺癌,间变性大细胞淋巴瘤细胞不能通过旁路激活获得耐药性,主要的耐药突变形式是通过基因组扩增或其他机制,来实现NPM-ALK蛋白的过量表达。也就是说在间变性大细胞淋巴瘤,几乎完全依赖于ALK激酶活性。

  2. 在产生拮抗性的癌细胞系里,将ALK抑制剂移走,将会很快地抑制癌细胞的增殖,导致癌细胞的凋亡,促进体内肿瘤的消退。即癌细胞在产生对ALK抑制剂拮抗性的同时,也产生了对ALK抑制剂的依赖性,如果突然移走ALK抑制剂,耐药的癌细胞就凋亡,这个结论非常有意思。

图1:在产生抗性的癌细胞中发现NPM-ALK拷贝数扩增

这两个研究结论非常有意思,对产生耐药的癌细胞系进行基因测序,没有发现ALK激酶区的二次突变,也就是拮抗性的主要原因是NPM-ALK的水平增加。

在另一个独立的细胞系里,研究者又一次确认了,当有ALK抑制剂的时候,NPM-ALK蛋白过量表达,且磷酸化水平也增加。但是当突然将ALK抑制剂移走了,癌细胞一下子适应不了没有ALK抑制剂的状态,因为NPM-ALK还是高表达状态,癌细胞的增殖受到了抑制,并凋亡。

我们可以形象地比喻为,一个国家因为战争而大肆扩张军队,军队人数很多了,所以和外面的敌人打的势均力敌,但是突然地敌军撤走了,这时那些庞大的军队就无处可去,不能适应因为敌军撤走突然卸下的沉重压力,进而混沌迷茫逐步走向衰落。也就是搬起来石头准备砸向敌人,却砸了自己的脚。

在老鼠模型试验里,研究者再次在动物体内试验中确认了这一结果。即不连续的剂量给药,可以使得癌细胞经过ALK抑制剂的依赖阶段和敏感阶段,也就是整个“依赖——稳定——敏感”的循环,能延长对肿瘤的控制时间,不过需要注意的是这个是移植间变性大细胞淋巴瘤的老鼠模型试验,而且是对ALK抑制剂的耐药原因是NPM-ALK的过量表达。

该研究的数据是否可以用于ALK阳性的非小细胞肺癌,尤其是目前有报道EML4-ALK拷贝数增加是与克唑替尼的耐药性相关,这是需要探索和研究的。有一些案例表明当患者对克唑替尼不响应时,假如停用药物一段时间,产生了对克唑替尼的二次应答(注意这里不是克唑替尼有效时停药,而是无效的时候停药)。目前还没有研究表明当患者出现特定的耐药突变时,中断给药是否能使得患者获益。

ALK激酶活性对于癌细胞来说可能是一把双刃剑,癌细胞需要ALK激酶活性去持续增殖,对于靶向药物则可能会通过ALK高表达的形式绕过抑制效应,但同时癌细胞也对ALK抑制剂可能产生了依赖性。突然中断抑制剂的使用,可能会有助于抑制癌细胞的增殖,延长对病情的控制。如下图所示:

图2:对于最初的亲系癌细胞,使用抑制剂则进入动态状态,细胞增殖抑制,凋亡,如果移走抑制剂则进入稳定状态。对于产生耐药性的抗系癌细胞,在有抑制剂的状态下处于稳定状态,如果移走抑制剂,则进入动态状态,增殖受到抑制。

CSCO2017:吴一龙教授谈阿法替尼和靶向治疗长期有效人群

2017年厦门CSCO会议开展的依旧热烈,今天上午进行的肺癌口头报告更是大咖云集,今天我给大家编译的文章是吴一龙教授的报告。 主要是关于使用阿法替尼的患者3年的治疗应答率比吉非替尼更高,以及不同性别、不同突变类型的肺癌患者使用EGFR 靶向药物的疗效对比

癌度有话说:

本帖的参考文献是希望树的老马给许长老参考的,读后觉得很有意思,整理出来分享给大家。

文献给出了间变性大细胞淋巴瘤细胞系、老鼠模型里进行的试验结果,结论比较一致,即驱动癌细胞增殖的ALK激酶活性,也不是越多越好,对于ALK过表达依赖的耐药癌细胞,将抑制剂突然移走,会让癌细胞一下子不适应,进而增殖抑制和凋亡。

这里提出几个问题或设想,可以留言一起探索交流。

  1. 如作者提及的,文章的结论在非小细胞肺癌的重现性。NSCLC中ALK扩增导致的克唑替尼耐药,假如停掉克唑替尼患者的肿瘤会不会受到抑制,进而患者能受益。

  2. 假设第一个设想成立,那么ALK扩增多少倍,或者ALK蛋白高表达多少,才算是达到了一个临界点,此时移走克唑替尼,癌细胞的自杀效应会较好?会不会ALK表达越高,这个自杀效果越强。

  3. 那些不是ALK扩增导致的克唑替尼耐药,如ALK激酶突变导致的耐药,是否也能用这一招。

    文章使用的间变性大细胞淋巴瘤细胞系,这个癌细胞系的耐药只有ALK扩增一种形式,可能这不能完全排除非ALK扩增的克唑替尼耐药形式。尤其是非小细胞肺癌中非ALK激酶突变或扩增的耐药形式,这些未知原因的克唑替尼耐药,对于这部分耐药没有基因突变数据,也不具有使用二代、三代ALK抑制剂的询证医学依据,假如什么ALK的药物都不用,患者是否能获益呢?

  4. EGFR靶点,或者其他癌种类型的其他药物靶点的借鉴。这篇文章的一个结论是,使用某种抑制剂,癌细胞会通过增加驱动基因的活性来对抗,但是快速移走抑制剂不用了,癌细胞反而不适应了。

    这或者可以使用个简单的比喻,驱动基因翻译的蛋白本身是不能太多量的,不然会造成癌细胞能量的消耗,在存在靶向药物的情况下,过量产生的癌蛋白活性绝大部分被靶向药物抑制住了,少部分癌蛋白发挥作用驱动癌症增殖。假如突然靶向药物没有了,过量的癌细胞的活性对癌细胞也产生了毒性,癌细胞适应不了,也就挂掉了。

    这或者也提出了一个问题,假如一个靶向药物耐药了,可能之前的逻辑一点点降低计量是不合理的,要撤就一下子撤个干净,换个其他完全不一样的治疗措施打击。如果慢慢地降低计量,反而给了癌细胞适应和喘息的机会。

  5. 假如撤掉靶向药物,什么时候那些耐药的癌细胞重新有效呢,ctDNA连续监测是否能检测到相应的数据呢,对治疗和靶向药物调整有什么帮助呢,这个我们期待从癌度船长中能找到一些线索和思路。

作者:翱宇

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从事医疗药品行业时间久了,感觉自己已经慢慢看淡生命 了,怎么办?我是不是心理不健康?

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