ALK“焦点访谈”(二):ALK阳性mNSCLC生存长跑中的挑战——耐药_印度版特罗凯医药代表

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所属分类:孟加拉肺癌药物

焦点二

一代、二代、三代ALK-TKI相继出现,不同ALK-TKI的耐药机制是否相同?这又会对我们治疗策略的制定带来何种影响?

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,约85%为非小细胞肺癌(NSCLC)。间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合是NSCLC一个常见的驱动基因,中国NSCLC人群ALK突变率约为3%~7%,来自我国山东省肿瘤医院的数据为8%。

作为融合为主要突变形式的基因,能与之融合的伴侣基因有多种,最常见的是EML4,目前已发现至少15种EML4-ALK融合形式,其中最常见的是EML4的变体1(V1)和变体3(V3)。

ALK-TKI的出现,使这部分患者的生存期得到了显著延长。但是,靶向药物不可避免会发生耐药,不同ALK-TKI的耐药机制是否相同?这又会对“排兵布阵”产生何种影响?又一个临床上面临的难点,等待我们去探索。

专家简介

ALK“焦点访谈”(二):ALK阳性mNSCLC生存长跑中的挑战——耐药_印度版特罗凯医药代表

按姓氏拼音排序

郭其森教授(左):山东省肿瘤医院大内科主任,研究员,山东大学附属肿瘤医院内科教研室主任,博士生导师,中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,中国肺癌防治联盟山东分联盟主席

黄建安教授(右):苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科主任,博士生导师,苏州大学临床研究院副院长/苏州大学呼吸病研究所所长,中华医学会呼吸病学分会七、八、九届委员,肺癌学组成员

第一代ALK-TKI

克唑替尼是首个针对ALK阳性的分子靶向药物,是ALK阳性NSCLC的一线治疗药物之一。克唑替尼初治无效的原发性耐药机制尚不明确,可能与ALK融合伴侣、BIM缺失多态性等有关。克唑替尼继发性耐药机制主要包括ALK基因二次突变(约占28%)、ALK基因扩增(约占9%)、药代动力学因素、旁路激活以及肿瘤组织学类型转化等。

克唑替尼最常见的耐药二次突变位点是L1196M和G1269A,此外还包括C1156Y、L1152R、F1174L、S1206Y等,在耐药肿瘤组织中,多种突变可并存。旁路激活主要包括EGFR突变、KRAS突变以及KIT扩增等。体外研究发现,抗EGFR治疗能够恢复克唑替尼的敏感性,但是目前尚不清楚ALK-TKI联合抗EGFR治疗能否取得更好的疗效,并延缓ALK-TKI的耐药。

新一代ALK-TKI

现有研究发现,第二代ALK-TKI的耐药谱与第一代ALK-TKI克唑替尼明显不同。Justin F等研究发现,第二代ALK-TKI色瑞替尼耐药的24例标本中,13例出现ALK突变,主要为G1202R、L1196M、或超过2个位点的突变;艾乐替尼耐药的17例标本中,主要的突变位点仍旧是G1202R[1]。第三代ALK-TKI劳拉替尼的耐药数据较少,2016年Alice T. Shaw等报道了一例经劳拉替尼治疗后出现L1198F突变耐药的病例。

2019年,国内学者陆舜教授等发表在《Lung Cancer》杂志的临床研究得出相似的结果,35例克唑替尼耐药的标本,主要突变位点为L1196M、G1269A和C1156Y;而17例在克唑替尼之后使用过第二代/三代ALK-TKI(包括色瑞替尼、布加替尼、艾乐替尼或劳拉替尼)出现耐药的标本,G1202R为主要的突变位点。此外,使用过多线ALK-TKI治疗的标本,旁路激活也更为常见[2]

耐药机制与治疗策略的思考

现有研究显示,第一代ALK-TKI克唑替尼出现耐药后,序贯第二代ALK-TKI仍然能取得较高的客观缓解率(ORR)。针对克唑替尼治疗后进展的mNSCLC ,色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼分别能取得56%(ASCEND-1研究)、55%(AF-002JG研究)和45%~62%(ALTA研究等)的ORR。此外,在真实世界研究中,克唑替尼耐药后序贯艾乐替尼,在亚裔人群中的ORR高达89.2%。[3]

但是,第二代ALK-TKI发生耐药,其突变位点大多在G1202R,目前仅有第三代ALK-TKI劳拉替尼能与之结合。

ALK抑制剂适时迅速停药,或可延缓耐药!

渐变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重排是某些肿瘤的驱动基因突变,在2%-7%的非小细胞肺癌(NSCLC)和70%的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)存在有ALK重排,在间变性大细胞淋巴瘤里ALK的突变形式主要是形成NPM-ALK融合基因。 ALK的靶向药物克唑替尼、色瑞替尼(LDK37

值得注意的是,2016年在Cancer Discovery上报道了第一代和第二代ALK-TKI不同的耐药机制。第一代ALK-TKI克唑替尼治疗后进展,约有60%未检测到ALK二次突变,为WT型进展。2018年CSCO指南推荐,针对缓慢进展、局部进展的患者可以继续使用克唑替尼治疗(2A类证据),其他情况下的进展推荐换用二代或者三代的ALK-TKI(最好进行二次活检,根据ALK突变状态确定最佳的序贯治疗药物)。

早在2014年,Alice T. Shaw教授团队发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果已显示,在克唑替尼治疗后进展的WT患者,使用色瑞替尼后疾病实现缓解。2018年4月,Alice T. Shaw教授团队在美国癌症研究协会(AACR)年会上公布了劳拉替尼II期临床研究的最新数据。结果显示,针对克唑替尼治疗后耐药且未使用过其他ALK-TKI的患者,WT型的ORR为72.1%,有ALK基因突变的ORR为73.3%;然而,对于使用过第二代ALK-TKI的患者,WT型的ORR仅有26.4%,有ALK基因突变的ORR为61.2%。

ALK“焦点访谈”(二):ALK阳性mNSCLC生存长跑中的挑战——耐药_印度版特罗凯医药代表

综上所述,第一代ALK-TKI克唑替尼治疗进展后,无论是WT型,还是ALK基因二次突变型,仍旧有较为理想的序贯治疗机会;但是,第二代ALK-TKI治疗后耐药,主要的突变位点是G1202R,后续处理较为复杂,需根据耐药机制来制定不同的治疗策略。

此外,EML4-ALK变体亚型也能对ALK-TKI耐药产生影响。2018年1月发表于《JCO》杂志的一项临床研究,共纳入129例ALK阳性NSCLC患者,结果显示,有43%的患者为V1,40%的患者为V3;V3患者更易出现ALK耐药突变(57% vs 30%,P=0.023),尤其是G1202R突变(32% vs 0%,P<0.001);V3患者接受劳拉替尼的疗效优于V1患者(11.0个月 vs 3.3个月,P=0.011)[4]。但是,由于样本量较小,期待后续研究的完善。

免疫治疗

近些年,以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗为肿瘤治疗带来新的希望,那么靶向联合免疫治疗能否带来更为理想的疗效呢?

2018年ASCO年会上报道的相关研究数据显示,艾乐替尼联合阿特珠单抗组与艾乐替尼单药组的ORR分别为85.7% 和83%,未见显著差异;针对既往未接受过ALK-TKI治疗的患者,色瑞替尼联合纳武利尤单抗组的ORR为68.8%,与单药治疗相比未见明显改善。在疗效没有显著提高的同时,联合治疗的不良反应却有增加[5]。因此,免疫治疗尚不能与ALK抑制剂联合应用。

总结

目前临床上已有的ALK-TKI有很多种,从第一代的克唑替尼,到第二代艾乐替尼、色瑞替尼,再到第三代的劳拉替尼,各有优势。

最理想的ALK-TKI仍有待研究,进行“排兵布阵”时,不仅要考虑到药物的有效性、安全性和可及性,还要考虑到治疗过程中可能发生的耐药突变,耐药基因突变的检测对制定合理的序贯治疗策略有着重要意义。同时也期待更多ALK-TKI耐药机制研究数据的完善,为我们提供更多、更高级别的循证学依据。

参考文献

1、Cancer Discov. 2016, 6(10): 1118-1133.

2、Lung Cancer. 127 (2019): 19-24.

3、Onco Targets Ther. 2017, 11: 75-82.

4、J Clin Oncol. 2018, 36(12): 1199-1206.

5、Kim et al. ASCO 2018;Shaw et al. ASCO 2017. Felip et al. ASCO 2017.

对耐药机制的分析,能否指导我们制定合理的全程管理策略?生存长跑的终极目标——OS的故事,且听下回分解!

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