独家专访|把肺癌逐渐变成慢性病的Dr. Ou(吴世康),教你正确选择肺癌的治疗方式_特罗凯 印度药 新包装

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所属分类:孟加拉肺癌药物

独家专访|把肺癌逐渐变成慢性病的Dr. Ou(吴世康),教你正确选择肺癌的治疗方式_特罗凯 印度药 新包装

肺腾访谈

教授简介

Dr.Ignatius Ou

Dr.Ignatius Ou医生曾经作为主要研究医生参与了克唑替尼、艾乐替尼和洛拉替尼等重磅肺癌药物研究与临床,大大延长了ALK和ROS1基因突变的肺癌患者的寿命,使肺癌成为慢性病的期待即将兑现!Dr. Ou的文章曾经多次在著名权威的《柳叶刀》《新英格兰杂志》上发表。在刚刚举行的ASCO大会上,他与多位国际顶级的肺癌专家如Dr. Tony Mok, Dr. Alice Shaw同台,报告了洛拉替尼的最新临床数据。

相关视频连接:https://v.qq.com/x/page/k0517ep4kwg.html

温馨提示:此视频为英语,主要的采访实录内容可直接阅读下文

内容概况

这期Haalthy肺腾助手有幸采访了美国UC Irvine的Dr.Ignatius Ou。事不宜迟,就让我们快来看看这次专访都聊了哪些内容吧!(温馨提示:此篇文章干货较多,请耐心阅读,读后您一定会受益匪浅!)

以下为医生观点,具体治疗方案请务必咨询有经验的医生!

问题一

蚂蚁我们知道现在市场上已经有三代ALK的靶向药了,甚至第四代药TPX-0005都已经进入了临床并且您就是其中一位主要研究医生。在那么多的选择面前,您是如何为您的患者设计最佳的治疗策略从而延长耐药的时间?

Dr.Ou:这是一个很难的问题。不过很多人会更愿意用最有效的治疗作为一线用药。但是如果对比无疾病进展(PFS)的话,其实我们并不知道第三代药是否会比第二代药更有效,不过现在已经有临床在进行当中。

我在今年ASCO的讨论发表会上有提过,艾乐替尼对比克唑替尼正在进行着三期随机临床试验(相关链接地址:ASCO第五天 (2) | ALK一线治疗变天,循环用药三年又三年)。不过根据现在已有的数据,我们可以先把一代药用到最佳,然后第二代药物,接着第三代然后第四代… 一代药只有一种药,即克唑替尼,然后第二代有色瑞替尼 (ceritinib)、艾乐替尼 (alectinib)、布加替尼 (brigatinib)还有X396, 我们医生还需要确定哪一个药是最好的二代药。

然而三代药只有一个,即洛拉替尼 (Lorlatinib),四代药也只有一个TPX-0005。现在的顺序基本就是这样了。可能未来我们会用最强有效的靶向药,但是这个可能会在几年以后才能改变。根据现在的美国和全球的临床数据,布加替尼可能会比艾乐替尼稍微好一些,(在一线数据中)艾乐替尼可能会稍微比克唑替尼好。

如果我们想跳过克唑替尼,直接考虑第二代药,那么艾乐替尼可以是一个选择。两年以后,ALTER2(临床项目的代号)可能就会出来,布加替尼的无疾病进展期会比较好。色瑞替尼的数据已经公布了,中位无疾病进展期为16.6个月。但比较不幸的是,这个数字比艾乐替尼的25.6个月低。所以我不会把色瑞替尼用于第一线用药,但我会用艾乐替尼。可能两年以后,布加替尼会变成一线。与艾乐替尼对比,X396可能会超越或者等于布加替尼的疗效。

但是现在,如果我们没有艾乐替尼作为一线,那么我会先用克唑替尼, 然后艾乐替尼,接着洛拉替尼,然后TPX-0005。如果有艾乐替尼作为一线的话,因为我们在美国已经有数据了,所以我就会直接用艾乐替尼,接着洛拉替尼,然后TPX-0005作为第三线治疗。希望几年后,我们会有数据来对比各种药物一线用药的情况,并把最强的药物用作一线。不过我们可能得等到2020 - 2022年才会知道。

问题二

蚂蚁:您是否建议患者在选择药物前进行基因检测以寻找基因变异体?或者您宁愿遵循第1、2、3、4代的序列用药?

Dr.Ou:基因检测和基因变异体 (variant)都很重要。我们可能不会仅用基因变异体,不过我们发现确实有些变异体会对药物的疗效较好。来自韩国日本和一些中国的数据已经显示,有些特殊的变异体确实对克唑替尼的效果较好。所以我不会通过变异体的数据来决定该用哪一种靶向药,因为这些数据尚未成熟。

不过要说明的是,这个结论适用于克唑替尼,但不一定适用于第二代靶向药。不过我一定会让我的病人做基因检测来确定变异体,否则我们对ALK的研究可能在10年内都不会进展。我并不喜欢用FISH或者IHC做检测,因为我们仅仅检测到ALK,但我们并不知道它是否是融合或者它的变异体。我们知道,基因检测很贵,特别是在中国,但是我们需要知道融合组合和变异体,以此能在未来推进ALK研究的发展。

问题三

蚂蚁:ROS1抑制剂有哪些进展?特别是在克唑替尼出现了耐药?

Dr.Ou:克唑替尼对于ROS1突变的肿瘤效果其实非常好,无疾病进展期约有18-20个月。有数据显示,色瑞替尼也对ROS1有效,但是色瑞替尼不能对克唑替尼耐药后的病人有拯救性的作用。韩国有做过研究,对于没有用过克唑替尼的患者,色瑞替尼的无疾病进展期有20个月左右。

我们有看到Dr. Alex Drilon的临床个案报道,对于克唑替尼已经无效的患者,卡博替尼 (Cabozantinib/XL184)或许是一个选择。洛拉替尼原则上也可以对克唑替尼耐药后有选择,但是数据还没有被公布出来,我也不确定辉瑞在近期是否会公布这些数据。TPX-0005的设计在原则上会对ROS1基因突变有效,特别是G2303耐药突变。TPX-0005在能选择的药物当中,可能是对ROS1最强有力的抑制剂。所以我相信它可能既是作为一线的靶向药,也可以作为克唑替尼失败后克服耐药的有效药。

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问题四

蚂蚁:化疗在ROS1/ALK抑制剂的治疗中还有什么意义?

Dr.Ou:虽然不是被广泛使用,但化疗可以和靶向药联合使用。也可以用于在靶向药耐药后的“拯救”药物。

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问题五

蚂蚁: 脑转移有什么治疗策略吗? (TKI,化疗或放疗)

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Dr.Ou:在ALK突变当中,可以使用二代靶向药,而不需要用放疗。化疗对脑转移有些作用,但是二代靶向药有非常好的血脑屏障穿透力,或可以延迟脑转移的发生。最好是不要在脑部做放疗,因为靶向药已经非常强有力了。不过EGFR稍微有点不一样,奥斯替尼(9291)是一个很好的药物,但是它的血脑屏障穿透力并没有ALK靶向药好。

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问题六

蚂蚁: 您如何看待免疫治疗对ALK突变患者的重要性?如IDO + PD-1抑制剂或PD-1抑制剂的试验似乎是最近研究的热门话题。

Dr.Ou:免疫治疗可能不会太对ALK突变的患者有效。因为对于ALK突变的患者,他们的肿瘤突变负荷(TMB)太低,只有2个突变/mb(通常需要10-15个突变/mb才会见到PD-1/PD-L1抑制剂的效果)。

如果我们把TMB作为一个生物标志物,那么免疫治疗对ALK的患者就不会很有效,并且会增加毒性。有一种可能性就是联合PD-1/PD-L1抑制剂+ALK靶向治疗,但是我们还没有看到很好的数据发表出来,我相信这样的联用只会增加毒性。

其中一种毒性为自身免疫性肝炎,如果患者,特别是来自亚洲的一些患者,本来就已经有乙型肝炎,这个毒性是一个很棘手的问题。所有ALK抑制剂都会导致肝脏酶升高,如果你去看克唑替尼或者艾乐替尼的数据,约10-15%的患者会有ALT(一个重要的肝功指标)的升高,所以把两药混在一起用,会增加危险,甚至适得其反。

因此对于TMB低的而且有靶向药可用的基因突变,如ALK和ROS1,应该考虑靶向药。我建议可以看看我们发表的有关MET exon14的数据以及Foundation Medicine今年在ASCO公布的数据,两个发表的文章和展板都显示ALK和ROS1的TMB非常低,所以我并不认为免疫治疗会有用。

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问题七

a)蚂蚁:您觉得患者值得来美国治疗吗?

Dr.Ou:如果中国的患者要来美国使用当地已上市的药物,而且没有当地的保险。第一,患者需要自己掏钱,以现金或者信用卡支付。第二,患者需要有美国当地地址,因为药店/诊所不会把药寄到中国。而且地址不能是P.O.Box或者是酒店地址,所以患者得在当地居住,或者有朋友或者亲戚在当地帮忙签收。我确实有来自中国的患者,每三个月来加州见我。他来的时候会带着他在北京的影像报告,然后每三个月过来拿一次艾乐替尼。只要在期间患者的情况都很良好,影像检查没有异常,那么我们就可以帮患者装够3个月的量。

b)蚂蚁:临床入组呢?

Dr.Ou:临床入组的患者需要呆在美国一段时间,因为患者需要每3-4周来诊所见主要研究医生。除非患者真的可以每3-4周来一次美国,不然的话会挺麻烦的。特别是ALK的药物,因为效果很好,所以可能接下来两年的时间都需要中美两国来回跑。但是如果患者愿意来的话,临床入组是一个很好的选择。

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问题八

蚂蚁:如果患者发生间质肺炎,他们通常如何治疗?他们有可能继续TKI治疗吗?

Dr.Ou:在药物说明书上有说,当患者出现间质性肺炎时应该停止用药,但患者可以尝试用另外一个药物,且永久停止使用同一个药。克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼上面的药物说明书都是如此指示。布加替尼却有点点不一样,如果是1-2级的话,可以先治疗间质性肺炎,然后再继续服用药物;如果是3-4级的话,则依然需要停药。

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问题九

蚂蚁:您最近发表了一篇关于发现对奥希替尼耐药的患者的新突变(G796)的新论文,它将如何影响第四代EGFR药物的研发?

Dr.Ou:制药会变得越来越难。我们是第一个发表有关这个新的耐药基因的团队,同济大学的科学团队几乎在同时间也发表了(有关耐药的文章),但稍微有点不一样。

在他们的案例中,T790M在使用奥希替尼 (9291)以后消失并且出现G796突变(而这是一个solvent front mutation)。在我们的案例中,我们不仅仅看到G796基因突变,同时也有L792基因突变(这个L792基因突变最近也被中国的周彩存教授团队报道),另外还有c797S,我们同时发现了3个完全不一样的基因突变。因此如果要做成第四代EGFR靶向药,我们得克服这些基因突变。

还得包括L718,因为这个基因会形成疏水键合与奥希替尼结合。也就是说,这个四代药既要克服L718,L792,795,G796和c797S,所以仅从克服EGFR内的耐药,这个药的设计已经非常困难。然后我们还得去考虑MET扩增。我们之前已经发表过RET重组可以使EGFR靶向药产生耐药,然后来自中国的专家也发表过ALK重组也可以产生EGFR靶向药耐药。我们将会发表更多的文章来说明,不一样ALK融合也能产生EGFR靶向药的耐药。

所以除了旁路激活途径,我们还要解决导致靶向药耐药的基因。因此,我们要克服的,不仅仅是大家所认为的c797S,还有其他同时出现的基因,都需要考虑到。我们已经在重新做过活检穿刺的患者中发现多个耐药基因突变。如果患者同时出现多个基因突变,我们不能让患者同时使用3个靶向药,我们得有一个药来同时克服在奥希替尼结合部位的所有突变。

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问题十

蚂蚁:在四代药没有出来之前,我们有什么方法解决这个耐药问题?

Dr.Ou: 奥希替尼与其他旁路激活途径抑制剂联合使用,这是一个可以阻止耐药出现的可能。所以可以在一开始就把奥希替尼与其他抑制剂联用。我们期待FLAURA试验(一个对比奥希替尼vs.易瑞沙/特罗凯的临床试验,该临床仍在进行中,但已经停止招募病人)的结果,奥希替尼在一线用药的疗效应该会比易瑞沙好。接下来将会有另外一个III期临床,为奥希替尼+其他抑制剂vs.奥希替尼单用。

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(图左为Dr. Ou教授,右为蚂蚁)

后记

蚂蚁感谢吴教授给我们患者的回答!Haalthy肺腾助手接下来将会和吴教授展开有关ALK、ROS1和NTRK基因突变患者的“真实世界研究”的项目(患者自发提供真实数据来促进新药研发和疗效的提高!),我们非常向往这一合作!

特别鸣谢

感谢自4月份以来给我们提供真实数据的ALK、ROS1和NTRK患者和家属,东东、apple、Alice、云海、xaff、茶客、杨默、大宝妈、Lucky、大葱头等等不计其数的支持者。只有你们,“真实世界研究”项目才能延续下去。我们将与你们和众多像吴教授的大咖一起打败小瘤子!

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