印度产抗癌药特罗凯_有效率90%!肺癌新一代靶向药lorlatinib震撼上市 高效对抗脑转

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所属分类:孟加拉肺癌药物

11月2日,辉瑞公司宣布,美国FDA批准该公司研发的第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Lorbrena(lorlatinib,劳拉替尼)上市,用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

这些患者的特点是

  • 接受crizotinib(克唑替尼)或者至少一种其它ALK抑制剂治疗后病情继续恶化
  • 接受alectinib(艾乐替尼or阿来替尼)作为第一种ALK抑制剂治疗后病情继续恶化
  • 接受ceritinib(色瑞替尼)作为第一种ALK抑制剂治疗后病情继续恶化

这是辉瑞公司在最近两个月内获得美国FDA批准的第三项肿瘤疗法,另外两个分别是:

2018年10月16日,FDA批准第4款PARP抑制剂talazoparib(TALZENNA),用于有害或疑似有害生殖系BRCA突变,HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。

2018年9月27日, FDA批准激酶抑制剂VIZIMPRO (达可替尼,dacomitinib),用于治疗EGFR 19外显子缺失或21外显子 L858R插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

我们言归正传,聊聊这个刚刚获批的第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂-劳拉替尼。

劳拉替尼是辉瑞研发生产,作用多样且效果强大。其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效,而且,由于其血脑屏障通透性高,对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC,FDA已经授予其突破性疗法和孤儿药地位,如今正式获批,可喜可贺!

印度产抗癌药特罗凯_有效率90%!肺癌新一代靶向药lorlatinib震撼上市 高效对抗脑转

▲Lorbrena分子结构

(图片来源: Wikimedia Commons)

劳拉替尼是一种分子激酶抑制剂,与其他ALK抑制剂类似,分子式如下,当然,大家肯定也看不懂,但我们知道它很牛!能够获得FDA批准,我们看看有哪些惊艳的临床数据支撑,使得劳拉替尼大获全胜的。

lorlatinib惊艳的临床数据

作为全新一代的ALK抑制剂,Lorlatinib的优势在于:患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗耐药之后,Lorlatinib还可能有效,可大大延长患者的生存期!该获批主要基于一个Ⅱ期临床试验的数据。该试验评估了在不同队列中接受治疗的患者的疗效。

试验设计

Ⅱ期临床试验纳入了275例ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者,大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗,采用劳拉替尼100mg qd治疗,分析整体ORR以及脑部病灶的ORR。

试验结果

1) 对于30位初治的ALK阳性患者来说,一线直接使用Lorlatinib治疗:27位患者肿瘤明显缩小,有效率90%,颅内总缓解率为75%;2位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率97%;只有一位患者无效。

2) 对于59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者来说,Lorlatinib作为二线或者三线药物使用,有效率依然高达69%,颅内总缓解率为68%。

3) 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者,Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用,有效率依然有39%,颅内总缓解率为 48%。

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副作用

患者使用Lorlatinib后,最常见的副作用包括血液胆固醇和血脂升高,发生的比例分别为81%和60%。没有患者由于副作用死亡。

其他ALK抑制剂大盘点

克唑替尼(Crizotinib)是第一个上市的ALK阳性小分子抑制剂,它的作用靶点除了ALK以外,还针对ROS1以及MET。对于既往接受过化疗的ALK阳性患者,一项III期临床研究证实,克唑替尼较化疗明显延长患者的PFS,提高客观缓解率,改善患者生活质量。

但是,在接受克唑替尼治疗后出现疾病进展的患者中,约半数以上会伴有颅内的疾病进展。中枢神经系统(CNS)治疗疗效有限,是一个不可回避的难题,也是目前我国对于肺癌脑转移治疗的首要瓶颈之一。

2018世界肺癌大会上公布的数据显示,单靠一代靶向药克唑替尼(赛可瑞)配合化疗,就让中国ALK阳性肺癌患者中位生存期超过了53个月!这比想象的还要好。

色瑞替尼(ceritinib)属于第二代ALK抑制剂,已经于2014年获得FDA批准上市,其靶点也包括ROS1、IGF-1R等。色瑞替尼与克唑替尼相同,可用于ALK阳性肺癌的一线治疗,且效果良好。

除此以外,早在其I期临床研究中,色瑞替尼亦显示出一定的应对脑转移的作用。在ASCEND-1研究所入组的124例患者中有14例基线具有可评估脑转移灶的患者,在接受色瑞替尼治疗后,7例脑转移治疗有效,3例稳定。

艾乐替尼(Alectinib)是继色瑞替尼之后出现的ALK新药,于2015年被美国FDA批准突破性疗法的高效药物,对于ALK以及相关若干的突变位点有高度选择性。2018年ASCO的一项临床研究更新数据可以看出艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性患者的疗效远优于克唑替尼,中位的PFS达到了34.8个月。对于脑转移的患者,相关研究显示,其药代动力学参数方面,艾乐替尼的CNS浓度能够达到血清浓度的63-94%!

临床研究结果也印证了艾乐替尼对于ALK阳性脑转移患者具有较好的疗效。医科院肿瘤医院肺癌专家李峻岭表示,如果患者在接受治疗之前明确为ALK阳性且伴有脑转移,则选择艾乐替尼进行一线治疗不仅整体效果更佳,脑转移控制和治疗效果更好,显著优于克唑替尼,应作为有限考虑的明智之举 。

ESMO2018上公布了艾乐替尼治疗亚洲肺癌患者的III期临床研究ALESIA的详细数据。与克唑替尼相比,Alecensa使疾病进展或死亡风险显著降低78%。迄今为止,艾乐替尼已获全球65个国家批准,包括中国,用于ALK阳性晚期NSCLC的初始(一线)治疗。

布加替尼(Brigatinib)是一款更新的小分子ALK抑制剂,是二代ALK-TKI。对未经治疗的ROS1肿瘤活性很强,对于EGFR亦有抑制作用,但对于EGFR似乎活性不强。对于ALK阳性细胞的活性,布加替尼的活性和选择性是克唑替尼的约10倍。

是目前第一个治疗克唑替尼耐药患者PFS超过一年的药物,给很多克唑替尼进展的患者带来无限希望。ALTA-II期研究表明使用布加替尼作为克唑替尼耐药后的治疗方案,尤其是应对脑转移的控制和治疗,具有明显的效果。

采用推荐的90mg治疗一周后加量至180mg维持,其整体PFS时间较长,且对于脑部的疾病控制时间达到16.6个月,使用这一剂量递增的方案,不仅脑部效果较好,整体治疗的PFS也较长。

小结

最近几年,ALK抑制剂疯狂地获批上市,从一代克唑替尼到二代色瑞替尼、艾乐替尼,再到如今的劳拉替尼,很大一部分不幸的肺癌患者却又如此幸运,检测到靶点ALK或ROS1突变。这时候患者不用先面对可怕的化疗,可以从靶向药开始一步一步延长生存期。

肺癌患者长期生存已不再是梦,肺癌将变成慢性病也不再遥不可及!无论之前使用过几种TKI靶药包括化疗,劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。罹患肺癌不要慌,赶紧进行基因检测,看看是否有ALK基因突变,看看您是不是被“幸运之神”光顾的那个!

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