学术前沿:肿瘤细胞Met基因发现新的耐药突变位点_进口 印度 厄洛替尼片

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所属分类:孟加拉肺癌药物

来源:肺癌前沿

MET受体作为RTKs家族一员,主要表达于上皮及内皮细胞,通过特异性结合肝细胞生长因子(HGF)介导诸如EMT(上皮细胞间充质化),肿瘤生长,血管生成以及维持肿瘤干细胞相关信号通路,目前在多个瘤种中均有发现其异常信号通路调节。

受体酪氨酸激酶(RTKs)是一类针对多肽生长因子,细胞因子以及激素具有高亲和力的细胞表面受体,负责调节细胞内包括介导肿瘤发生发展,侵袭,转移以及耐药等多种信号转导通路。MET受体作为RTKs家族一员,主要表达于上皮及内皮细胞,通过特异性结合肝细胞生长因子(HGF)介导诸如EMT(上皮细胞间充质化),肿瘤生长,血管生成以及维持肿瘤干细胞相关信号通路,目前在多个瘤种中均有发现其异常信号通路调节。

学术前沿:肿瘤细胞Met基因发现新的耐药突变位点_进口 印度 厄洛替尼片

针对Met基因异常,目前NCCN指南基于MET扩增(2.2%)或MET ex14(4.3%)突变两类变异推荐克唑替尼作为治疗策略。15年Cancer Discovery先后刊出MET抑制剂对IV期MET ex14 NSCLC及多种携带MET ex14瘤种中均敏感有效的相关研究,此外MET扩增作为EGFR-TKI耐药机制另一条重要通路同样得到了极大重视,今年ACCR上post了一个关于EGFR耐药后相关研究,结果表明对于EGFR-TKI耐药后出现MET过表达或激活,单药MET抑制剂无法发挥较好疗效,与INC280研究未经确认的初步结果不谋而合,针对TKI耐药后的MET异常,联合用药或许才是最佳出路。然而MET同样逃脱不了如EGFR/ALK后续耐药的命运,2016年12月Bahcall M在Cancer Discovery报道了一例对克唑替尼耐药后出现的D1228V位点突点的患者,并在今年AACR上发表了关于I型和II型MET抑制剂的耐药机制研究,结果表明D1228及Y1230突变对包括I型抑制剂克唑替尼等均耐药,但对所有II型抑制剂仍保持敏感,而F1200则对所有II型TKI及克唑替尼均不敏感,进一步指导临床中对于不同MET突变类型采取敏感有效的治疗策略,然而鉴于MET耐药的纷繁复杂,新耐药靶点的层出不穷,对于MET耐药机制的探索仍任重道远。

2007年 Engelman报道MET原癌基因扩增揭开了继T790M突变之后引起EGFR-TKI耐药的另一重要机制序幕,MET扩增作为EGFR-TKI耐药后的旁路活化机制渐被熟知;随后多个早期的临床试验联合应用EGFR-TKI和针对MET抑制剂显示安全有效。正在进行的INC280临床研究,对EGFR-TKI耐药后的患者,INC280联合EGFR-TKI,未经确认的初步有效率达到31% (28/90 例) 。近期我们看到一些对于MET-TKI的耐药报道,2016年12月Bahcall M在Cancer Discovery报道了一例对克唑替尼耐药后出现的D1228V位点突点的患者,2017年1月OU SI在JTO报道的针对METEXON14 突变也是使用克唑替尼治疗耐药后发现Y1230C的突变。克唑替尼和INC280都是I型MET抑制剂,主要和MET活化区结合,和II型 MET抑制剂(例如卡伯替尼,XL184)不同, 它可结合非活性区域,但是对于其机制研究是非常有限的。

纳入研究的患者基本情况:12例纳入研究的患者均为EGFR-TKI耐药后,腺癌,MET过表达(免疫组化50%++以上);其中11例患者接受吉非替尼联合INC280,一例患者接受吉非替尼联合克唑替尼治疗。7例获得部分缓解(PR);2 疾病稳定(SD),3 例疾病进展 (PD)。其中9例MET-FISH阳性, 2例阴性,1例FISH状态未明 (FISH阳性判断采用Cappuzzo判读标准或者MET/CEP7 比值法)。

如何处理一线奥希替尼治疗的耐药突变?

在肺癌中,EGFR基因突变是大家最为熟悉的突变类型,最常见的两种突变形式为:19号外显子缺失突变(19del)和21号外显子的点突变L858R突变。 这两种突变占到了EGFR基因突变总数的90%,驱动了肺癌的发生。但万幸的是,这两类突变都可以使用相应的靶向药物,目前

二例INC280 和 克唑替尼的获得性耐药患者分别发现MET Y1248H 和D1246N突变的情况:患者P02,32岁女性,多线治疗后, EGFR-TKI耐药后MET IHC 25%+++;30%++,METFISH拷贝数5.75,经吉非替尼联合克唑替尼治疗,获得部分缓解,再次耐药后通过NGS在肿瘤组织和血液样本中均发现了耐药后T→G 突变(Y1248H);患者P04, EGFR-TKI耐药后MET IHC 80%+++ ,MET FISH拷贝数5.22。经吉非替尼联合INC280治疗后获得部分缓解,再次耐药后NGS 在肿瘤组织及血液样本中均发现获得性G→A突变(D1246N)。

细胞实验探究这两个突变位点下游信号机制:构建转染MET Y1228H 或 MET D1226N 的NIH3T3 细胞系,通过 INC280 和克唑替尼对细胞的杀伤作用并检测下游蛋白的表达,发现表达MET Y1228H 或 MET D1226N 的NIH3T3细胞株,均对INC280 和克唑替尼表现耐药;INC280 和克唑替尼作用转染MET Y1228H 或 MET D1226N突变的细胞株的蛋白发现,p-MET、p-Akt、p-Erk、p-S6k等下游磷酸化蛋白均没有变化。而II型MET抑制卡博替尼(XL184)则能恢复对通路下游磷酸化蛋白的抑制。和细胞实验结果一致,在动物试验中同样发现,种植mY1228H 和 MET mY1226N小鼠成瘤不能被抑制,但XL184可抑制成瘤。

进一步通过2D及3D模拟分子结构模型解释这二个位点耐药及卡博替尼克服耐药的可能原因,从结构上可以发现I类MET抑制剂结合位点在突变位点附近,发生突变后导致结构改变因此影响与药物的结合;而II型MET抑制剂XL184则和突变位点远离。

这是目前为止第一篇报道关于INC280耐药的病例,同时在该研究中,发现了两个MET突变 Y1248H 和 D1246N,在体外试验中进一步验证,发生这两种突变后I型MET-TKI不能抑制MET下游蛋白,而II型MET抑制剂可恢复对MET下游蛋白的抑制。

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有病的皇帝,不如无病的乞丐。

生活不要随便放弃生命,或许你认为自己的离去才是对他们最好的回报,最好的安排。事情不到最后也不要走这一步,站在他们的角度,看明白这是他们所要的吗?自己也要勇敢起来,像正常人一样尽自己最大的努力过好每一天。不要让自己的人生带着太多的后悔。

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